血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
循環腫瘤細胞（CTCs）在人體血管中面臨的嚴酷挑戰，它們如何透過多種複雜的機制逃避免疫系統並成功完成轉移的過程。
轉移是一個多重步驟的過程，腫瘤細胞從原發腫瘤分散並在遠方器官建立二次病變。 這種類聚集始於入侵，癌細胞通過上皮-mesenchymal transition(EMT)獲得轉移的活動性。隨後是入侵血液、循環、外擴在遙遠的最終殖民地點。
一旦循環腫瘤細胞(CTCs)面臨高度敵意的環境,包括剪切壓力和免疫監控。 為了生存,CTC採用多樣化的表型，如:上皮(E-CTCs)、mesenchymal(M-CTCs)或混合狀態,以增強其適應能力和轉移潛能。
CTC亦可以採用多種免疫逃避策略以逃避破壞。它們與免疫細胞和血液成分交互作用，包括血小板、中性疾病、巨噬細胞和調節T細胞。血小板可以屏蔽CTC免疫辨識,而免疫檢查點通路如PD-1/PD-L1信號抑制T細胞所介導的細胞毒性。
此外,，CTC通過分泌生長因子和PDGF、VEGF和TGF-β等細胞因子來調節免疫反應。這些信號可以抑制免疫活化、促進腫瘤血管生成，促進與癌症相關的纖維細胞(CAFs)交互作用，從而創造一個CTC在血液中被保護的微環境。
而自然殺手(NK)細胞在消除CTC方面扮演著關鍵的作用，然而，腫瘤細胞可以通過改變表面分子(如HLA-E表達)和吸引抑制受體(NKIRs)來逃避自然殺手細胞的毒殺性。同樣地，巨噬細胞可能通過吞噬來消除腫瘤、或矛盾地根據信號背景來支持它們的生存。
結合當前精準醫療與癌症研究的最新進展（例如發表於《Trends in Cell Biology》的最新回顧研究），科學界目前正發展出強大的新興工具來進一步解密與對抗您所提到的這些轉移機制 ：
- 體外模擬與「循環腫瘤細胞衍生類器官」（CTCDOs）的崛起
正如您提到的，CTCs 在進入血液後數量極其稀少（每毫升血液僅約 1 到 10 顆），且會在遠端微環境中進入關鍵的休眠狀態（Dormancy）以逃避免疫監視和藥物治療 。
- 打破傳統侷限：過去研究轉移多是仰賴小鼠異種移植模型（PDX），但這無法完全真實地模擬人體內的真實狀況 。現在，科學家能夠直接從患者血液中分離出稀少的 CTCs，並在體外培養成 3D 的「循環腫瘤細胞衍生類器官」（CTC-derived Organoids, CTCDOs） 。
- 重現異質性與表型轉變：CTCDOs 不僅能保留患者原發癌及 CTCs 的獨特遺傳與表型特徵，還能用於深入研究上皮-間質轉化（EMT）與間質-上皮轉化（MET）等動態表型重塑過程 。
- 針對「休眠」與「再活化」的精準干預
休眠的播散腫瘤細胞（DTCs）是幾天甚至幾十年後導致癌症復發和轉移性病變的罪魁禍首 。
- 透過 CTCDO 模型，科學家正在尋找新的治療靶點，研究如何精準殺死 CTCs、阻止其重新活化，或是利用特定信號調控強制讓其維持在永久休眠狀態，從而預防微轉移（Micrometastasis）的發生 。
- 體外活化機制：在體外培養中，CTCs 往往也處於休眠狀態 。目前的科學研究發現，透過在培養基中添加或抑制特定信號通路，例如:轉化生長因子-β (TGF-β) 和 p38-絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路，或使用 ALK5 抑制劑 A-83-01，可以調控並「喚醒」這些休眠的 CTCs 以進行後續的藥物篩選與機制研究 。
- 解析血液微環境中的免疫逃避
由於CTCs 會分泌 PDGF、VEGF 和 TGF-β 等細胞因子來建立保護性的血液微環境 。在體外建立這些 3D 類器官模型時，科學家正嘗試加入這些關鍵的生長因子 ：
- VEGF：用於模擬類器官中的血管生成類過程 。
- PDGF：用於調控細胞增殖並維持間質表型的動態平衡 。
- 共培養系統：目前更進一步的研究正在嘗試將 CTCs 與血小板、CAFs 或免疫細胞進行體外共培養，以更完美地還原您文中提及的「血液內保護微環境」與免疫逃逸策略 。
總結來說， CTCs的轉移與免疫逃避機制，正是當前癌症精準醫學最核心的研究戰場。而透過流體生物學、3D 類器官培養（CTCDOs）等新技術的結合，科學家正逐步將這些體內的「逃避機制」轉化為臨床上「攔截轉移」的新興藥物靶點
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