癌症治療新知戰情室 第27集YouTube首播公告:
題目:
解析管腔型乳癌荷爾蒙治療的抗藥機制與治療的新進展(下集)
影片連結: https://youtu.be/qq1x2LZ5utA
2023年12月29日晚上12:00 開始
管腔型乳癌出現荷爾蒙治療抗藥性的後續應對的治療策略
根據美國臨床腫瘤學會(ASCO)、歐洲腫瘤內科學會(ESMO)所推薦的治療共識，目前臨床上對於荷爾蒙治療抗藥性的乳癌之治療策略為：優先選擇CDK4/6抑制劑合併荷爾蒙治療。若患者仍然出現病情惡化，則可使用其他標靶藥物，包括:mTOR抑制劑、PIK3CA抑制劑或進行化療。
- CDK4/6 抑制劑
CDK4/6 抑制劑合併荷爾蒙治療，為荷爾蒙治療抗藥性的管腔型乳癌患者的優先選擇。CDK4/6 抑制劑包括palbociclib (呱柏西利)、ribociclib (瑞波西利)、 abemaciclib (阿貝西利)。相較于單用fulvestrant或其他荷爾蒙治療的藥物，CDK4/6抑制劑合併荷爾蒙治療藥物fulvestrant (氟維司群) 可以顯著地提升了患者的疾病控制時間與整體生存時間，且副作用較少。
CDK4/6 抑制劑對荷爾蒙治療出現了抗藥性的乳癌有較好的療效，且這是被臨床共識推薦為首選用藥的重要原因。
- mTOR訊號路抑的制劑
PI3K-AKT-mTOR 的訊號通路的通路抑制劑可以作為荷爾蒙治療抗藥性的後續二線藥物的使用。第3期臨床試驗BOLERO-2 的結果顯示，mTOR1抑制劑的everolimus合併荷爾蒙類藥物exemestane (依西美坦)，相較於單用exemestane 的對照組，everolimus可以將患者中位的疾病控制時間提高了4.6月。對於荷爾蒙治療抗藥性且發生了體細胞 的ESR1基因突變的患者，過去會推薦使用fulvestrant與Everolimus。然而目前部分回顧性研究的分析認為，患者先前是否接受過 CDK4/6 抑制劑治療，對後續二線使用 Everolimus的療效並沒有顯著的影響，該結論進一步支持Everolimus可以作為管腔型乳癌患者，在使用CDK4/6 抑制劑治療出現抗藥後的治療選項之一。新一代的 mTOR1/2 選擇性抑制劑 Sapanisertib 已經在二期臨床試驗中展現出良好的成績，但卻有較多的副作用問題亟待解決。
另一種 PI3K 的抑制劑家族已也取得相關的適應症。其中第3期臨床試驗SOLAR-1共收錄了 341名 PIK3CA 基因突變且於第一線使用芳香化酶抑制劑類藥物後病情仍然惡化的晚期乳癌患者，其中Alpelisib (Piqray，愛克利)合併fulvestrant治療組的中位疾病控制時間和整體時間的療效方面，都顯著高於單用fulvestrant治療組。同時，試驗中有小部分患者先前接受過CDK4/6抑制劑治療，Alpelisib合併fulvestrant治療或是合併類芳香化酶抑制劑藥物仍然是有效的。而SOLAR-I 研究中最終有約 70% 的患者因為副作用而需要減量，20% 的患者因此中止治療。
近年來，針對AKT 新發的基因突變，AKT 抑制劑 Capivasertib 同樣也被引入管腔型乳癌的臨床研究，並且在第三期試驗證明AKT 抑制劑 Capivasertib合併fulvestrant治療後同樣可以顯著延長患者的中位疾病控制時間和整體時間，患者先前接受過CDK4/6抑制劑治療的患者同樣也會有效果。
- HDAC 抑制劑
管腔型乳癌患者當使用 CDK4/6 抑制劑後病情仍然惡化的晚期乳癌患者，建議可以嘗試HDAC 抑制劑藥物-西達本胺(tucidinostat)。其重要臨床試驗ACE，該研究收錄了365 名接受過荷爾蒙治療後癌症復發的管腔型乳癌患者，分別使用HDAC抑制劑西達本胺合併荷爾蒙類藥物exemestane、或是單用荷爾蒙類藥物exemestane，結果顯示西達本胺合併exemestane可以顯著改善了中位疾病控制時間 (從3.8 月增加至7.4月.)，且西達本胺合併exemestane治療帶來腫瘤的客觀緩解率和臨床獲益率均優於對照組。另一個HDAC 抑制劑恩替諾特(entinostat)治療前後，分析轉移灶穿刺的樣本發現HDAC 抑制劑可以顯著提高病灶內雌激素受體的表達水平。但entinostat在 2021年結束的第三期臨床試驗中並未讓患者顯著獲益，因此目前未被列為管腔型乳癌發生荷爾蒙治療抗藥後的治療選項。
其他管腔型乳癌出現荷爾蒙治療抗藥性的後續應對的治療策略
PARP 抑制劑：
針對攜帶 BRCA1/2 遺傳性癌症基因突變的晚期管腔型乳癌患者，可以在第一線至三線治療選擇使用多聚ADP核糖聚合酶(poly-ADP-ribosepolymerase，PARP)抑制劑的olaparib(奧拉帕利)與talazoparib(他拉唑帕利)。所以積極進行BRCA遺傳性癌症基因檢測，不論時否有遺傳家族病史，對於管腔型的晚期乳癌患者是必需要的。對於 HER2陰性的晚期管腔型乳癌患者的臨床試驗結果證實，PARP 抑制劑相較于標準的經驗性化療，確實可以延長患者的中位疾病控制時間，且副作用明顯較少。
化療：
經多線治療失敗的晚期管腔型乳癌患者，可以採用化療做為拯救性的治療。目前臨床上優先選擇單藥序貫的化療，常首選蒽環類或紫杉醇類藥物，其餘可選藥物包括抗代謝藥物(如capecitabine、gemcitabine )、鉑類和非紫杉類微管抑制劑(例如vinerelbine、eribulin)。
標靶類藥物：
針對 EGFR 基因突變的gefitinib(吉非替尼)是最早應用於晚期管腔型乳癌患者的受體酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)類藥物，先前有兩項臨床試驗收錄了464名出現Tamoxifen或芳香化酶抑制劑抗藥性的晚期患者，發現EGFR標靶藥物對出現荷爾蒙治療抗藥性管腔型乳癌患者的後續治療有一定的療效。先前研究同樣證實對於攜帶 HER2 突變的管腔型乳癌患者，當其出現荷爾蒙治療的抗藥性，後續應對治療可以選擇neratinib(奈拉替尼治療/neralynx)，當合併使用fulvestrant的治療後，臨床獲益可以進一步的提升。儘管 FGFR 編碼基因的擴增被認為是晚期管腔型乳癌發生荷爾蒙治療抗藥性 的重要驅動機制，然而針對 FGFR 的標靶藥物的研發目前還是在剛開始的階段。
近年來，有些新型藥物的治療也在荷爾蒙治療抗藥性乳癌的治療領域上嶄露頭角。為了要解決 ESR1 基因突變所誘導的荷爾蒙治療抗藥性問題，部分口服的新型選擇性雌激素受體降解劑(selective estrogen receptor degrader，簡稱SERD)或是選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator，簡稱SERM)類藥物正在逐步發光發熱，例如: Elacestrant (ORSERDU™)，且該藥物在2023 年 1 月 27 日，美國食品和藥物管理局 (FDA) 核准上市，可以用於荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性、ESR1 突變的晚期或轉移性乳癌的停經後女性或成年男性，且曾經至少接受過一種荷爾蒙治療，病情仍然惡化者。
同時，率先應用於其他癌種的抗體偶聯藥物(antibody-drug conjugate，簡稱ADC)、免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint blockade，簡稱ICB)、其他細胞週期通路的抑制劑以及 PROTACs (PROteolysis-Targeting Chimera)標的蛋白降解技術(targeted protein degradation)技術等，都為晚期管腔型乳癌出現荷爾蒙治療抗藥性時候的治療，提供了新的方向與選擇，將在以下內容介紹。
新一代 的SERD/SERM 類藥物
現有對於晚期管腔型乳癌患者之荷爾蒙治療的策略是CDK4/6 抑制劑會合併使用fulvestrant或是芳香化酶抑制劑，然而，ESR1基因的突變可能會掣肘fulvestrant治療的療效。所以開發可以作用於ESR1基因的突變的新一代 SERD/SERM 類藥物有其必要性。例如，新型 SERD 類藥物艾拉司群(elacestrant)對攜帶 ESR1 突變及先前使用過CDK4/6 抑制劑治療的患者均有效，其中對於具備有ESR1突變的患者，該藥物帶來的臨床獲益率高達 56.5%，所以目前該藥物可以用於荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性、ESR1 突變的晚期或轉移性乳癌的停經後女性或成年男性，且曾經至少接受過一種荷爾蒙治療，病情仍然惡化者，作為二、三線的荷爾蒙治療仍然有良好的效果。其他新型 SERD 類藥物，例如 AZD9496，儘管在早期臨床研究中展現出一定的潛力，但其療效仍有待後續研究的進一步去驗證，另外一個新型 SERM 藥物，lasofoxifene(拉索昔芬)和 H3B-5942 都在體外試驗中，也表現出了對基因的突變細胞株有良好的抗腫瘤活性。
ADC藥物
ADC藥物本身有單株抗體標靶藥物的高度選擇性，且同時兼具有化療藥物之較強的細胞毒殺性，最先應用於血液系統癌症的治療。ADC藥物可以作用在腫瘤細胞的表面抗原，進而被癌細胞內吞後發會其直搗黃龍的殺癌細胞的功能。目前對於晚期管腔型乳癌患者，作用在腫瘤細胞的表面抗原HER2 及 TROP2 的 ADC藥物是最具潛力的。
HER2低表達或是稱呼為弱陽性患者的定義，指的是HER2 免疫組織化學染色判讀為(+)，或是(++)判讀為但核酸原位雜交檢測(FISH)結果為陰性，本來是屬於部分的管腔型乳癌及三陰性乳癌患者。
根據歐洲的一項多中心的研究分析管腔型乳癌患者屬於HER2低表達或是稱呼為弱陽性患者大約占了60%。近期， 優赫得(T-Dxd，德曲妥珠單抗，又稱DS-8201)在DESTINY Breast04的臨床試驗，研究發現相較於醫師採用的經驗性化療方案的對照組，優赫得將會讓晚期乳癌患者屬於HER2低表達或是稱呼為弱陽性的中位疾病控制時間和整體時間分別延長了4.8 月與 6.4 月。值得注意的是，該研究納入的患者中，接近 90% 的HER2低表達或是稱呼為弱陽性患者為荷爾蒙受體陽性，也就是管腔型的晚期乳癌。另外一個作用於HER2的ADC的藥物SYD985，根據研究分析同樣也會讓大約 30% 的管腔型晚期乳癌癌患者(均經過多種的治療)，腫瘤達到部分緩解的優質效果。
另一個很夯的ADC藥物是作用在腫瘤細胞的表面抗原TROP2，而的TROP2 作為一種可以促進啽細胞增殖與上皮-間充質轉化的表面信號的分子，在管腔型及三陰性的晚期乳癌中都是高度的表達。Trodelvy (Sacituzumab govitecan-hziy/拓達維)是目前已經上市且作用在腫瘤細胞的表面抗原TROP2的 ADC ，連結了DNA 拓撲異構酶抑制劑 SN-38 作為細胞毒殺性的效應分子，目前已在荷爾蒙治療、CDK4/6 抑制劑、化療等多線治療失敗的管腔型晚期乳癌患者，可以使用。
免疫檢查點抑制劑
不同於三陰性乳癌，管腔型晚期乳癌因為腫瘤的病灶內淋巴細胞浸潤程度較低，被歸類于“冷”腫瘤(cold tumor)。然而當出現荷爾蒙治療抗藥性時候、其中增殖能力強的部分管腔B型乳癌會高度表達出免疫檢查點的分子，例如 IDO1、LAG 與 PD1，發揮出抑制免疫的效果，從另一個觀點來看也提示這部分荷爾蒙治療抗藥性的管腔型晚期乳癌可能頗為適合免疫檢查點抑制劑的藥物治療。而名為I-SPY2 的臨床試驗結果顯示，部分管腔型期乳癌患者能夠從包含免疫檢查點抑制劑的術前輔助化療方案中獲得好處。然而目前，免疫檢查點抑制劑藥物pembrolizumab (帕博利珠單抗)對經過多種治療的管腔型晚期乳癌患者的療效仍然有些爭議。但是如何篩選並鑒定出那些管腔型晚期乳癌患者中可以從免疫檢查點抑制劑的治療方案中獲得好處，進一步實現“分類而 治”。
其他細胞週期通路的標靶藥物
除前面提到的CDK4/6的標靶藥物外，CDK 家族的其他成員例如 CDK2 和 CDK7 同樣也會參與細胞週期的調控。CDK7抑制劑CT7001為新一代的細胞週期通路的標靶藥物，其最新的研究發現該藥物在先前接受過 CDK4/6 抑制劑治療的患者中，仍然有較好的抗腫瘤活性，其療效將在後續的臨床試驗中進一步的確認。
基於 PROTACs 技術的新型生物製劑
PROTACs(proteolysis-targeting chimeras)技術，乃是人工構建出同時可以作用的靶蛋白和泛素連接酶E3的相連配體，從而招募泛素連接酶及蛋白酶體，來達到對靶蛋白的清除，該技術最早應用於前列腺癌的雄激素受體標靶治療。基於 PROTACs 技術的新型口服生物製劑 ARV-471 先前已經在攜帶有ESR1基因突變的裸鼠成瘤模型中，降解了突變的雌激素受體，並可以顯著地抑制腫瘤的生長。因此，該藥物可能在未來可以使用於發生 ESR1基因突變的的乳癌患者，有望成為CDK4/6 抑制劑出現抗藥後的治療選擇。
管腔型乳癌是乳癌中最多且主要是使用荷爾蒙治療的分子亞型，而荷爾蒙治療出現抗藥性一直是臨床上的痛點。目前針對先荷爾蒙治療出現抗藥性的應對策略，包含 CDK4/6 抑制劑、PIK3CA抑制劑、HDAC抑制劑等。此外，新一代的口服SERD/SERM 藥物、ADC 藥物等新型治療手段，也逐漸地展現出積極的治療價值。本文解析管腔型乳癌荷爾蒙治療的抗藥機制與治療的新進展，希望能夠給更多乳癌患者治療上的新思路。
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