血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
CheckMate-816 是一項關鍵的第 3 期臨床試驗，研究的結果促使美國FDA 於 2022 年 3 月核准了PD-1免疫檢查點抑制劑藥物 Nivolumab (商品名 Opdivo/保疾伏/納武利尤單抗) 合併含鉑之雙藥化療，用於可以手術切除之非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者的術前輔助治療。以這種短時間的術前免疫治療模式，可以為早期肺癌患者帶來顯著的助益。
「典範轉移」（Paradigm Shift）最初是由美國科學哲學家湯瑪斯·孔恩（Thomas Kuhn）在 1962 年的名著《科學革命的結構》中提出的概念。
它指的不是知識的緩慢累積，而是當現有的理論框架（典範）無法解釋越來越多的矛盾（反常）時，整個領域的思維方式、研究方法與基本假設發生了根本性的顛覆與重組。
CheckMate-816臨床試驗治療所提供突破性的治療方案是，患者在手術前接受 3 個療程的 Nivolumab合併含鉑之雙藥化療。其達到的主要療效指標，如下：
無事件生存期 (EFS)： 聯合治療組的中位 EFS 為 31.6 個月，顯著優於單用化療組的 20.8 個月。
病理完全緩解 (pCR)： 聯合治療組有 24% 的患者達到 pCR (即手術標本中無可見癌細胞)，而化療組僅為 2.2%。
長期生存獲益： 2025 年公佈的 5 年隨訪數據顯示，聯合治療組的 5 年總生存率 (OS) 為 65%，高於化療組的 55%。
手術影響： 添加免疫治療並未增加手術延遲或併發症，且顯著提高了腫瘤完整切除的機率。
CheckMate 816研究之5年總生存率的公佈，確立了Nivolumab合併含鉑之雙藥化療在肺癌術前輔助治療的地位。資料顯示，Nivolumab合併含鉑之雙藥化療組的中位總體生存時間尚未達到可以分析之階段，而單純術前輔助化療組為73.7個月；兩組的風險比為0.72，這意味著與單純術前輔助化療相比，這種短時間的術前免疫治療模式將患者的死亡風險顯著降低了28%。這是全球第一個在可以手術切除之非小細胞肺癌患者給予短時間的術前免疫搭配化學治療模式，證實了具有統計學顯著延長中位總體生存時間的III期臨床研究，其結果深深具有劃時代的意義。
更為直觀的是五年存活率的增加。術前給予Nivolumab合併含鉑之雙藥化療組的總生存率更是高達65%，較單純術前輔助化療組的55%，提升了10個百分點。這意味著，接受這種短時間的術前免疫治療模式方案治療的患者中，會有近三分之二成功跨越了五年的生存大關。
此外，就肺癌特異性生存率(簡稱LCSS)的分析，顯示術前給予Nivolumab合併含鉑之雙藥化療組的五年LCSS率高達75%，顯著優於單純術前輔助化療組的65%，這一資料更加反映了術前免疫治療在控制腫瘤復發和轉移方面上有卓越的貢獻。與此同時，無事件生存期（EFS）的優勢在五年追蹤後依然穩固，術前給予Nivolumab合併含鉑之雙藥化療組的中位EFS長達59.6個月，是單純術前輔助化療組（中位EFS為21.1個月）的近三倍，風險比為 0.68，且五年EFS率達到了49%。這種持續的“長拖尾效應”證實了術前免疫治療帶來的獲益並非短期的現象，而確實是能夠轉化為帶給病患更長期的無病生存時間。
無論腫瘤手術方式或切除範圍為何，輔助前免疫治療均展現一致性的生存優勢
後續資療及亞組分析無論腫瘤手術方式或切除範圍為何，均證實術前給予Nivolumab合併含鉑之雙藥化療均可讓患者受惠。無論患者接受的是微創手術（例如胸腔鏡或達文西手術）、還是傳統的開胸手術，術前給予Nivolumab合併含鉑之雙藥化療組的生存獲益趨勢，均優於單純化療組。在微創手術之亞組中，術前給予Nivolumab合併含鉑之雙藥化療組的5年總體存活率高達89%，而僅化療組為68%；即便是在開胸手術患者中，術前給予Nivolumab合併含鉑之雙藥化療組依然保持了高達73%的5年存活率，優於化療組的60%。
在不同的腫瘤切除範圍亞組中，術前給予Nivolumab合併含鉑之雙藥化療同樣表現出色。對於接受肺葉切除術的患者，術前給予Nivolumab合併含鉑之雙藥化療組的5年總體存活率高達74%；而對於預後通常比較差、不得不進行全肺切除的患者，術前給予Nivolumab合併含鉑之雙藥化療組的5年總體存活率高達率更是達到80%，高於化療組的53%。這一資料提示，對於腫瘤負荷較大、需要進行全肺切除的高風險族群，術前給予Nivolumab合併含鉑之雙藥化療進行輔助治療，能夠極大地改善了這部分“難治”族群的最終預後。此外，研究還證實，術前給予Nivolumab合併含鉑之雙藥化療並未增加手術相關不良事件的發生率，也未對患者術後的長期生活品質造成負面的影響。
腫瘤的深度縮小可否轉化為帶給患者更長的生存獲益?需要經得起時間的考驗
在臨床使用術前輔助免疫治療的實務上，病理學的腫瘤緩解程度不僅是評估近期療效的指標，更是預測長期預後的重要風向球。CheckMate 816研究已然證實，術前給予Nivolumab合併含鉑之雙藥化療可將病理學的腫瘤完全緩解率(pCR)提升至24.0%。而公佈的五年研究資料顯示，更確認了pCR與長期存活率之間有著緊密的關聯。資料顯示，在病理學的腫瘤緩解程度組中，達到pCR的患者預後會特別好，其五年存活率更高達95%。與未達到pCR的患者相比，達到pCR的患者其死亡風險可以再降低大約89%，這一結果強有力地支持將pCR作為術前輔助免疫治療療效評估的核心指標。
值得注意的是，對於未能達到pCR的患者，術前給予Nivolumab合併含鉑之雙藥化療組依然顯示出了較術前單純化療組更為優質的生存趨勢。即便腫瘤未完全消失，術前給予Nivolumab合併含鉑之雙藥化療引發的腫瘤微環境改變和對微轉移病灶的控制，更是能為患者帶來生存上的獲益。
此外，循環腫瘤DNA（簡稱ctDNA）的清除也展現出了卓越的預測預後的價值。研究發現，術前給予Nivolumab合併含鉑之雙藥化療後即實現ctDNA完全清除的患者，無論後續的病理結果如何，其五年存活率均會顯著優於未完全清除者（五年存活率分別為75% 與53%）。尤其是“ctDNA完全清除且達到pCR”的患者，其存活率最為優質。
CheckMate-816研究作為首個證實新輔助免疫聯合化療顯著獲益的III期臨床研究，具有里程碑意義，其公佈的五年總生存資料進一步驗證了病理緩解向長期生存的轉化，為臨床實踐提供了堅實依據。CheckMate-816試驗被視為肺癌治療的「範式轉移」 (Paradigm Shift)，證實了即使是短期的術前免疫治療，也能為早期肺癌患者帶來顯著的長期生存獲益。
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