血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
MRD在醫療領域中指的是微量殘存疾病或可測量殘存癌細胞（Minimal/Measurable Residual Disease），用來偵測治療後體內是否有極少量的殘留癌細胞。
微量殘留病灶（MRD）與 ctDNA 液態切片技術
傳統癌症的病理分期與影像學檢查難以即時掌握分子層面的微量殘留病灶（MRD），導致過度治療或治療不足。結合腫瘤基因組（Genomics）與表觀基因組（Epigenomics）的 ctDNA 分析，能於清空腫瘤後提早數月預測復發的風險。
從「組織導向（Tumor-informed）」到「無需要腫瘤組織（Tumor-agnostic/Plasma-only）」的檢測，精準實現術後輔助化療的升階（Escalation）與降阶（De-escalation）。
一、傳統分期與監測手段的臨床盲點
傳統臨床病理特徵無法完全呈現腫瘤異質性（Tumor heterogeneity）與隱匿性復發。在現行的臨床實踐中，大腸直腸癌根除性手術後的輔助治療決策，高度仰賴腫瘤的AJCC分期（TNM staging）、胚胎幹細胞抗原（CEA）以及電腦斷層等影像學檢查。
然而，臨床醫師常面臨兩大困境：
其一，2期或3期大腸直腸癌患者在接受完整手術切除腫瘤（R0 resection）後，即使影像學呈陰性，體內仍可能隱藏著微量的殘留病灶（Minimal Residual Disease, MRD）；
其二，目前的 CEA 與腦斷層等影像學檢查的監測具有滯後性，當影像學觀察到癌症復發，腫瘤負荷往往已大幅增加，失去早期干預的黃金期。
傳統影像學檢查就像是足球場上的「助理裁判」。只有當球體（腫瘤）顯著越過白線（達到影像解析度上限，通常 >0.5-1 cm）時，裁判才會舉旗示意。然而，在球體剛好落在線上、或是隱蔽的犯規瞬間，傳統裁判根本無法察覺。這導致我們在對抗癌症這場比賽中，經常處於「被動挨打」後才尋求反擊的劣勢。
分子層面的微量殘留病灶（MRD）正是導致臨床無復發存活期（Recurrence-Free Survival, RFS）與疾病無復發存活期（Disease-Free Survival, DFS）縮短的主因。為了縮短檢測的時間差，循環腫瘤 DNA（Circulating tumor DNA, ctDNA）液態切片（Liquid biopsy）的技術應運而生，成為臨床腫瘤學突破瓶頸的核心關鍵。
二、 ctDNA的MRD 檢測與個人化精準醫療策略
ctDNA 液態切片提供全程動態監測，引導輔助治療的升降階決策並排除 CHIP 干擾。 為了克服傳統監測的盲點，ctDNA 檢測在患者的整體診療歷程（Patient journey）中扮演了靈魂角色，涵蓋術前術後診斷、殘留病灶檢測、動態追蹤及抗藥性基因突變分析。
- 檢測極限與VAR 半線自動判讀系統
檢測限度（Limit of Detection, LOD）達到 0.01% VAF，可以將預測復發的前置時間（Lead time）大幅提升。當前 ctDNA MRD 檢測的突變等位基因的頻率（Variant Allele Frequency, VAF）極限可以精準至 0.01% VAF。數據顯示，在臨床復發的患者中，超過半數的腸癌患者在首次檢測出 ctDNA 時，其平均 VAF 介於 0.01%–0.1% 之間。相較於 VAF >0.1% 的患者，VAF 介於 0.01%–0.1% 的族群能獲得平均長達 264 天（約 8.7 個月） 的預警前置時間（Lead time）（相較於 >0.1% 的 187 天，延長了 42%）。
過去肉眼（傳統CEA 與腦斷層等影像學檢查）看不到的釐米級越位，現在透過高精度的光學追蹤，能在第一時間抓出毫米級的位移。這讓腫瘤科醫師不必等待「肉眼可見的進球（影像學復發）」，就能提前 8 個月對「隱形犯規（MRD）」做出戰術調整。
- 檢測策略分析：組織導向 vs. 無須組織（Tumor-Informed vs. Tumor-Agnostic）
Tumor-informed 具備極高靈敏度，而 Tumor-agnostic 則透過甲基化（Methylation）與表觀基因組（Epigenomics）提供更快的報告時間。
目前臨床使用的 ctDNA MRD 檢測技術主要分為兩大派系：
- Tumor-Informed（組織導向）：
如:Signatera 等平台。需要先對原發腫瘤組織進行全外顯子定序（WES），針對患者個體挑選約 16 個特異性複製突變（Clonal mutations）建立專屬套組。優點是特異性極高且能有效排除干擾；缺點是首測需要 3–4 週的套組建立時間（Turnaround time, TAT）。
- Tumor-Agnostic / Plasma-Only（無需要腫瘤組織）：
如:Guardant Reveal 等平台。不依賴原發腫瘤組織，直接檢測血漿中的 ctDNA，並結合癌症特異性的 DNA 甲基化（DNA Methylation/Epigenomics）模式（例如: CpG 島的 Hypermethylation）。週轉時間短（約 7–10 天），適合無法取得足夠組織樣本的臨床情境。
- 清除不確定潛能的CHIP造血作用干擾
年長者血清中常見的 CHIP 突變（如 :DNMT3A, TET2, AXSL1）會造成 ctDNA的偽陽性，必須透過周邊血液單核細胞共定序加以校正。
隨著年齡增長，造血幹細胞（HSCs）可能發生體細胞的突變，此現象稱為不確定潛能的殖民造血作用（Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential, 簡稱CHIP）。常見突變基因包括 DNMT3A、TET2 與 AXSL1。若未將周邊血液單核細胞（PBMCs）進行共定序（Co-sequencing），CHIP 產生的突變極易被誤判為腫瘤來源的 ctDNA，導致 MRD 檢測出現偽陽性（False positive）。
CHIP 突變就像是籃球場上防守球員的「合法封阻」被誤判為「干擾球（Goal-tending）」。在血漿這個熱鬧的球場上，CHIP 是來自造血系統的「老將白血球」自己釋放出的干擾信號，並非真正的癌症敵軍（ctDNA）。如果我們沒有同步檢測周邊血液單核細胞（回放慢動作確認），就會把這顆正常的封阻球當作是敵方得分，進而做出錯誤的判決。
- 大型臨床試驗實證：DYNAMIC 與 CIRCULATE-Japan
DYNAMIC 大型臨床試驗證實 ctDNA 導向策略能夠減少近半數的二期腸癌 患者的無謂化療；CIRCULATE-Japan 大型臨床試驗則確定了術後之持續性清除(Sustained clearance)的重要預後價值。
大型前瞻性臨床試驗徹底改變了癌症輔助治療的遊戲規則：
DYNAMIC 試驗（NEJM 2022）： 針對二期大腸癌患者，比較「ctDNA 導向的治療」與「傳統臨床病理特徵導向的治療」。結果顯示，ctDNA 導向組接受輔助化療的比例可以大幅下降（15% vs. 28%），且兩組的 2 年無復發存活率則是完全相當（93.5% vs. 92.4%）。這證明了 ctDNA 陽性者給予化療、陰性者進行觀察（Observation）的降階策略（De-escalation）極具可行性。
CIRCULATE-Japan (GALAXY Study) 試驗： 針對可以手術切除的二~四期大腸癌患者進行大規模動態 ctDNA 監測。數據指出，術後 4 週（MRD window）ctDNA 為陽性患者的無疾病存活時間(DFS)顯著劣於陰性患者。更重要的是，在治療過程中能夠達成持續清除（Sustained clearance）MRD的患者，其 DFS 遠優於暫時清除（Transient clearance）或無法清除（No clearance）的患者。
三、 結語：建構以 ctDNA 為核心的大腸直腸癌全病程決策
ctDNA 結合精準標靶與再挑戰（Rechallenge）的策略，全面重塑癌症治療戰術。
從早期大腸癌的殘留病灶檢測，到轉移性大腸直腸癌（mCRC）的抗 EGFR 標靶藥物挑戰決策（如: Cetuximab/Panitumumab 重複切入策略），ctDNA 液態切片已經從單純的「預後指標」演進為「指導臨床決策的導航儀」。
現代腫瘤科醫師不能再僅靠經驗與事後統計來制定戰術。透過 ctDNA 實現的精準 MRD 評估，我們能夠像擁有全局視野的教練一樣：在敵軍尚未形成規模前（0.01% VAF 階段）提早換上精準標靶（如 KRAS G12C 抑制劑 Sotorasib 聯合 Cetuximab 等戰術）發動攔截；並在敵軍完全退散時（ctDNA Sustained clearance），及時讓患者休息（De-escalation），避免不必要的化療毒性。這項技術的普及，象徵著大腸直腸癌診療正式邁入「精準監測、動態防禦、個體化調控」的新紀元。
參考文獻：
- Liang YH. Precision Medicine & Minimal Residual Disease — New Landscape for Colorectal Cancer. NTUH.
- Tie J, et al. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. N Engl J Med. 2022.
- Taniguchi H, et al. CIRCULATE-Japan: Initial Report from GALAXY Study. J Clin Oncol. 2021.
- Coombes RC, Reinert T, Abbosh C, et al. Detection of Residual Disease using Personalized ctDNA Analysis. Nature/Clin Cancer Res.
- Dasari A, et al. ctDNA applications in colorectal cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2020.
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