血液腫瘤科 陳駿逸醫師
晚期胃腺癌的治療瓶頸與 CLDN18.2 生物標記之崛起
晚期胃與胃食道結合部腺癌（Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma, GEJ）傳統治療面臨了瓶頸，CLDN18.2 的發現為精準腫瘤學（Precision Oncology）開啟了全新生物標記驅動的治療路徑。
在面對晚期（Locally Advanced Unresectable or Metastatic）HER2 陰性（HER2-negative）胃癌及胃食道結合部腺癌時，長期以來多依賴傳統的 fluoropyrimidine- 與 platinum-為基礎的化學治療組合，但臨床療效與患者存活期仍有極大的提升空間。
近年，Claudin-18 isoform 2 (CLDN18.2) 成為胃腸道癌症中最受矚目的突破性靶點。CLDN18.2 原本是一種緊密連接蛋白（Tight Junction Protein），正常生理狀態下嚴格地只局限於胃黏膜細胞內部。
如果把正常的胃黏膜組織比喻為一支紀律嚴明的籃球隊，CLDN18.2 就像是隊員間緊密交織的「聯防隊形」，埋藏在細胞極性（Cell Polarity）與緊密連接深處，外部攻擊根本無法觸及。然而，當細胞癌化並且發生「極性喪失（Loss of Polarity）」時，就像防守的陣型出現完全崩潰、出現致命的漏人漏洞，原本隱藏在內部的 CLDN18.2 突然曝露在腫瘤細胞表。這種只在癌化狀態下才「失位露頭」的特性，使其成為標靶藥物進行精準打擊的絕佳靶心。
精準診斷:免疫組織化學染色（IHC）與臨床篩檢標準
精準治療的前提在於精準診斷，透過免疫組織化學染色法（IHC）精確評估 CLDN18.2 的表現量，是篩選合適受試者與治療對象的關鍵第一步。在啟動以 CLDN18.2 為標靶的治療前，必須在初診斷或疾病進展時進行病理診斷與分子檢測：
檢測技術：使用免疫組織化學染色（Immunohistochemistry, IHC）來評估 CLDN18.2 在腫瘤組織上的表達陽性率與細胞膜染色強度。
陽性標準的定義：為了達到首選單株抗體藥物（如:Zolbetuximab）的治療資格，臨床CLDN18.2陽性標準的定義是通常要求具有 ≥75% 的活體腫瘤細胞（Viable Tumor Cells）呈現中度至重度的細胞膜染色強度（Moderate-to-Strong Membranous Staining）。精準篩選出具備高 CLDN18.2 表現的患者，能大幅提升靶向藥物的客觀緩解率（ORR）並改善無進展生存期（PFS）。
首款獲批標靶藥物 Zolbetuximab 與前沿衍生療法
Zolbetuximab 的問世結合化療帶來了第一線治療的變革，而 ADC、CAR-T 及雙特異性抗體等次世代療法正進一步擴展腫瘤治療版圖。針對 CLDN18.2 陽性的 HER2 陰性晚期胃或胃食道結合部腺癌，全新的治療策略與藥物開發正呈現爆發式成長：
- 已獲准CLDN18.2的單株抗體：Zolbetuximab
Zolbetuximab 是一種針對 CLDN18.2 的單株抗體（Monoclonal Antibody）藥物。目前已核准Zolbetuximab聯合 Fluoropyrimidine 和 Platinum-based 化療，作為局部晚期不可切除或轉移性 HER2 陰性、CLDN18.2 陽性胃或胃食道結合部腺癌的第一線治療。（註：目前尚非胰臟癌的標準適應症）。
足球場上的「高位逼搶」與「精準助攻」 Zolbetuximab 的作用機制好比足球比賽中的高位逼搶戰術。抗體鎖定曝露在腫瘤表面的 CLDN18.2 蛋白，發動精準包夾（ADCC/CDC 等免疫效應），同時結合化療藥物的「遠程重炮轟炸」，雙管齊下打破腫瘤微環境的防線，實現了精準導航與高效殺傷。
- 新興治療策略（Emerging Therapies）
抗體偶聯藥物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）：將單株抗體作為「精準導彈」，攜帶高毒性的化療毒素，精確投遞至 CLDN18.2 陽性的腫瘤細胞內。
嵌合抗原受體 T 細胞療法（CAR-T Cell Therapies）：改造 T 細胞使其表面表達能識別 CLDN18.2 的受體，強化免疫細胞對胃癌細胞的獵殺能力。
雙特異性抗體（Bispecific Antibodies）：同時結合 CLDN18.2 與 T 細胞表面受體（如 :CD3），扮演「橋樑」角色，拉近殺手 T 細胞與腫瘤細胞的距離。
面對狡猾的癌症，單靠一種球路容易被打者擊出安打。結合化療、免疫檢查點抑制劑以及上述新興療法的「組合拳策略」，就像先發投手靈活搭配直球、變速球與滑球，讓腫瘤細胞猝不及防，顯著提升治療勝率。
開創胃腸道腫瘤治療的嶄新時代
早期且精準的 IHC 檢測是實現個人化醫療的關鍵，CLDN18.2 正重新定義晚期胃癌與 胃食道結合部腺癌的臨床診斷與治療路徑。
總結來說，CLDN18.2 不僅僅是一個新穎的生物標記，更是近年胃腸道腫瘤學領域最具變革性的新星。對於 HER2 陰性的晚期胃癌及食道胃結合部腺癌患者而言，早期進行精準的 IHC 診斷以確認 CLDN18.2 狀態，已成為擬定個人化醫療計畫不可或缺的環節。
隨著 Zolbetuximab 的臨床應用以及 ADC、CAR-T 等前沿療法的持續推進，我們有理由相信，這套「精準防守與多重打擊」的臨床新策略，將能為更多晚期胃癌患者爭取更長的存活期與更高的生活品質。
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