VEGF標靶藥物之副作用蛋白尿的處置以及UACR與UPCR的角色

陳駿逸醫師

蛋白尿是 VEGF 抑制劑（抗血管新生標靶藥物）非常核心且常見的副作用。這類藥物（如常見的貝伐珠單抗 Bevacizumab / 癌思停 或口服小分子激酶抑制劑 Regorafenib / 癌瑞格、Lenvatinib / 樂衛瑪 等）在抑制腫瘤血管的同時，也會影響腎臟的正常功能。

以下為您整理 VEGF 標靶藥物引起蛋白尿的原因、常見共存副作用及臨床處理原則：

為什麼會引起蛋白尿？

在人體正常的腎臟中，「絲球體（Glomerulus）」上的足細胞會持續分泌微量的 VEGF，用來維持腎臟微血管內皮細胞的健康與過濾屏障。
當癌症病患接受 VEGF 標靶藥物治療時，全身的 VEGF 都會被抑制。這會導致腎絲球內的濾過屏障遭到破壞或引發血栓性微血管病變，使得血液中的蛋白質大量漏到尿液中，進而形成蛋白尿。

常見的「心血管與腎臟」共存副作用

抗血管新生（VEGF）標靶藥物具有一組非常經典的共通副作用：

高血壓： 通常與蛋白尿同時或先後出現，是血管收縮、阻力增加的結果。

蛋白尿： 發生率依藥物不同約在 21% 至 64% 之間。
影響傷口癒合： 由於抑制了血管新生，手術傷口或一般傷口會需要更長的時間復原。
出血或血栓風險： 如流鼻血、牙齦出血或內部血管栓塞。

在臨床實務上，針對此項副作用的常規監測與處理原則（依據 CTCAE 分級與臨床指引）分述如下：

基礎監測與預防

固定療程需要進行篩檢：個案必須常規進行尿常規檢查（Dipstick 尿蛋白）。
基線排除：在試驗或常規用藥設計中，若基線尿蛋白 ≥ 2+，通常需進一步檢測 24小時尿蛋白定量，若確認 24h 尿蛋白 ≥0 g 則需先暫緩用藥。

依據 CTCAE 分級的臨床處置方針

嚴重度分級 (CTCAE)	臨床臨床表現 / 定量指標	Ivonescimab 藥物調整原則	臨床干預與處置
Grade 1 (輕度)	尿蛋白 1+ 或 24h 尿蛋白 < 1.0 g	維持原劑量，繼續原療程治療。	• 密切觀察。 • 控制血壓，維持在標準範圍。
Grade 2 (中度)	尿蛋白 2+ ~ 3+ 或 24h 尿蛋白 1.0g – 3.4g	暫停給藥（Hold），直至症狀緩解。	• 考慮投予 ACEI 或 ARB 類降血壓藥以降低腎小球內壓、減少尿蛋白。 • 每 1-2 週複查 24h 尿蛋白。 • 待恢復至 ≤ Grade 1（24h 尿蛋白 < 1.0g）時可恢復原劑量用藥。
Grade 3 (重度)	尿蛋白 4+ 或 24h 尿蛋白 ≥ 3.5 g；或達到腎病症候群範圍。	暫停給藥（Hold）；若發展為腎病症候群則通常需永久停藥。	• 強烈建議照會腎臟科醫師聯手管理。 • 必須使用 ACEI/ARB 類藥物治療。 • 若複查後尿蛋白能下降至 < 2.0g/24h，可考慮減量恢復用藥；但若持續無法改善，應考慮終止。
Grade 4 (危及生命)	腎功能衰竭、極重度蛋白尿。	永久停藥 (Permanently Discontinue)。	• 積極腎臟支持治療。

跨機轉（免疫相關性腎炎）的鑑別診斷

由於 Ivonescimab 同時具備 PD-1 抑制劑的骨架，臨床上除了單純的 VEGF 相關蛋白尿外，也必須警惕極少數可能發生的免疫相關性腎炎（ir-Nephritis）：

關鍵鑑別點：若患者在出現蛋白尿的同時，伴隨血清肌酸酐（Creatinine）快速翻倍上升、血尿，或是出現少尿、水腫等系統性免疫反應表現，則需高度懷疑免疫相關腎炎。
免疫介入處置：若診斷偏向免疫相關，處置則需引入全身性類固醇（如 Prednisone 1~2 mg/kg/d） 進行免疫抑制，這點與單純 VEGF 引起的蛋白尿（主要靠 ACEI/ARB 與停藥支持）截然不同。

臨床實務的整合思維：
在臨床上， VEGF標靶藥物蛋白尿往往與高血壓（Hypertension）相伴發生。若患者血壓偏高且伴隨 Grade 2 尿蛋白（2+），一線投予 Losartan 或 Valsartan (ARB) 往往能一箭雙雕，既能穩定控制全身血壓，又能有效保護腎小球內皮、降低蛋白尿漏出，提供個案繼續完成治療的機會。

在 Anti-VEGF 標靶（或 PD-1/VEGF 雙抗 Ivonescimab）引起的腎毒性管理中，UACR（Urine Albumin-to-Creatinine Ratio，尿液白蛋白/肌酸酐比值） 與傳統的 UPCR（Urine Protein-to-Creatinine Ratio，尿總蛋白/肌酸酐比值） 雖然都是定量工具，但兩者在臨床決策、病理機轉對應及「精準分流鑑別」上，扮演著截然不同的角色。

簡言之，VEGF標靶藥物的足細胞損傷主要表現為白蛋白漏出，因此 UACR 是最敏感的「早期雷達」；而在併用 PD-1 抑制劑的模式下，UACR 更成為區分『血管生成抑制毒性』與『免疫相關性腎炎』的關鍵指引。

VEGF標靶藥物作用機轉的直接對應：腎小球「足細胞與內皮損傷」的最敏感指標

VEGF 的生理角色：VEGF 由腎小球足細胞（Podocytes）分泌，用以維持鄰近內皮細胞的窗孔結構（Fenestrations）與濾過屏障。
VEGF標靶藥物所導致的足細胞病（Podocytopathy）：當使用VEGF標靶藥物阻斷 VEGF 後，屏障受損，最先且最主要漏出的就是大分子血漿蛋白——白蛋白（Albumin）。
UACR 的優勢：相較於 UPCR 包含管腔分泌蛋白（如 Tamm-Horsfall 蛋白）或小分子間質蛋白，UACR 專一檢測白蛋白。在VEGF標靶藥物使用的早期，腎小球剛受到微細結構損傷時，UACR 的上升速度與敏感度顯著高於總蛋白定量（UPCR）或尿常規試紙（Dipstick）。

UACR取代「24小時尿蛋白留取」的臨床便利性與精準度

臨床上 CTCAE 毒性分級往往以「24小時尿蛋白定量」為金標準（如 Grade 2 為 1.0g – 3.4g）。但癌症病患在化療或門診隨訪時，留取 24 小時尿液極為不便且常有誤差。單次隨手尿（Spot Urine）的替代公式：

當常規試紙（Dipstick）出現 2+ 或 3+ 時，門診直接加做單次尿液的 UACR（單位為 mg/g） 與 UPCR（單位為 mg/g 或 g/g）。

估算對應：通常 UPCR (g/g) 數值可直接粗估對應為 24小時總尿蛋白量 (g)；而 UACR (mg/g) 則能精準反應其中白蛋白的微量波動，作為門診當天決定「可否繼續施打雙抗」的即時客觀依據，大幅縮短病患等待與留尿的時間。

7.臨床實務建議：

在治療期間，若病患常規尿檢出現異常，建議可在門診直接啟動「腎毒性分流檢測」：

抽血：Creatinine / eGFR。
單次尿（Spot Urine）：同步送檢 UACR 與 UPCR。

範例情境 A：

Creatinine 正常，試紙 2+，UACR 1200 mg/g，UPCR 1.4 g/g (比值 > 0.8) 醫學判定為 VEGF 引起的腎小球損傷，暫定標靶藥，開立 ARB (如 Losartan)，每週追蹤 UACR，降至 < 1000 後恢復用藥。

範例情境 B：Creatinine 從 0.8 升至 1.6，試紙 2+，UACR 300 mg/g，UPCR 1.2 g/g (比值 < 0.3)

此時強烈懷疑因為合併之PD-1 免疫檢查點抑制劑所誘導的免疫性腎炎，暫定標靶藥，照會腎臟科並考慮啟動類固醇治療。

當使用VEGF雙特性抗體模式下的黃金交叉：旭曜鑑別 VEGF 毒性 vs. 免疫相關性腎炎（ir-Nephritis）

例如在使用 Ivonescimab 這類PD-1/VEGF雙特異性抗體時，UACR 最具臨床價值的角色。當病患突然出現蛋白尿或肌酸酐（Creatinine）上升時，利用 UACR / UPCR 的比值（Ratio of Ratio） 可以做初步的病理分流：

若 UACR / UPCR > 0.7（高度白蛋白尿）：

臨床意義：代表漏出的蛋白幾乎全是白蛋白，屬於典型的腎小球源性損傷。

決策導向：指向VEGF標靶藥物引起的內皮損傷或足細胞病。此時處置以暫停雙抗、積極給予 ACEI/ARB 類藥物降低腎小球內壓為主，通常不需急著使用全身性高劑量類固醇。

若 UACR / UPCR < 0.4 ~ 0.5（非白蛋白尿為主）：

臨床意義：代表尿中雖然有蛋白，但白蛋白比例低，多出來的是間質或小管漏出的非白蛋白蛋白。

決策導向：高度警惕 PD-1免疫藥物引起的免疫相關性急性間質性腎炎（ir-AIN）。此時腎小管間質受到免疫細胞浸潤損傷，若伴隨肌酸酐上升，必須立刻啟用全身性類固醇（如 Prednisone 1~2 mg/kg/d），而非單靠降壓藥處理。

為了更直觀地在臨床門診快速決策，我們可以將尿常規試紙（Dipstick）、24小時總尿蛋白（UPCR）與 UACR（尿液白蛋白/肌酸酐比值）三者的關係，以及它們在VEGF標靶藥物相關之腎臟損傷中的演變邏輯，用以下結構進行更清晰的梳理:

核心定義與「包含關係」

要釐清它們的關係，首先要看尿液中蛋白質的組成成分：

尿總蛋白（Total Protein） = 白蛋白（Albumin，約佔 40-60%） + 球蛋白 + 腎小管分泌蛋白（如 Tamm-Horsfall 蛋白）。
UACR（微量白蛋白比值）：只抓「白蛋白」。因為分母除以肌酸酐（Creatinine），成功校正了個案喝水多寡造成的尿液稀釋誤差。
UPCR（總蛋白比值）：抓「所有蛋白質」。同樣校正了尿液稀釋誤差。

在VEGF標靶藥物相關之損傷中，UACR 與蛋白尿的動態演變

當患者接受VEGF標靶藥物治療後，腎臟屏障受損是一個由輕到重的過程，UACR 與傳統蛋白尿指標的關係會隨之改變：

🟢 階段一：超早期（微量白蛋白尿期）

腎臟狀態：VEGF 剛被抑制，腎小球內皮窗孔開始減少，濾過屏障出現微細破洞，只有分子量較小、帶負電荷的白蛋白能偷溜出來。
指標關係：

UACR：率先起跑！數值上升至 30 ~ 300 mg/g（進入微量白蛋白尿範圍）。

尿常規試紙 (Dipstick)：仍顯示為 Negative (陰性) 或 Trace (極微量)。

臨床意義：這是VEGF標靶藥物相關之腎毒性的「潛伏期」。此時臨床上不需停藥，但提示醫療團隊需開始嚴格監控個案血壓。

🟡 階段二：臨床顯性蛋白尿期（門診決策關鍵期）

腎臟狀態：足細胞進一步受損、融合，濾過屏障「破洞變大」，白蛋白潮水般湧出，總蛋白量也顯著上升。
指標關係：

尿常規試紙 (Dipstick)：開始亮燈，呈現 1+ 到 2+。

UACR：飆升至 > 300 mg/g（顯性白蛋白尿），甚至達到 1000 ~ 2000 mg/g。

與總蛋白 (UPCR) 的比例：此時若同步驗 UPCR，會發現 UACR / UPCR 的比值高達 0.7 ~ 0.8 以上。這證明漏出來的「總蛋白」裡面，高達八成都是「白蛋白」。

臨床意義：證實這100%是 VEGF 抑制所引起的腎小球源性損傷。

🟡 階段三：重度腎病症候群期

腎臟狀態：腎小球屏障全面崩潰。
指標關係：

尿常規試紙 (Dipstick)：呈現 3+ 到 4+。

UACR / UPCR：兩者皆呈現極高值（例如 UPCR > 3.5 g/g，相當於 24h 尿蛋白大於 3.5 克）。

臨床意義：達到 CTCAE 3 級以上毒性，個案可能伴隨全身水腫、血膽固醇飆高、血清白蛋白低下，必須立刻停藥並照會腎臟科。

三種尿液指標的臨床對照表

在臨床實務上，我們可以用下表來快速對照這三者的數值關係與臨床代表意義：

腎損傷嚴重度	尿常規試紙 (Dipstick)	24小時尿蛋白定量 (或單次尿 UPCR)	單次尿 UACR (白蛋白/肌酸酐比值)	臨床生物學意義與 Ivonescimab 處置
正常	陰性 (Negative)	< 0.15 g/day	< 30 mg/g	腎功能完全正常。正常續用VEGF標靶藥物。
微量期 (Grade 0)	陰性或弱陽性 (Trace)	0.15 ~ 0.3 g/day	30 ~ 300 mg/g	腎小球屏障開始有微細損傷。試紙驗不出，只有 UACR 抓得到。續用VEGF標靶藥物，加強監測。
輕度至中度 (Grade 1-2)	1+ ~ 2+	0.3 ~ 1.0 g/day (Grade 1) 1.0 ~ 3.4 g/day (Grade 2)	300 ~ 3000 mg/g	顯性腎小球損傷。若 UACR/UPCR > 0.7，確認為VEGF標靶藥物毒性。Grade 2 需暫停VEGF標靶藥物，給予 ARB 類藥物。

💡 總結的核心邏輯：

UACR 是蛋白尿的「精準前哨站」：因為 Anti-VEGF 主要傷腎小球，流出來的主要是白蛋白。在試紙（Dipstick）還沒亮燈（1+）之前，UACR 就會先跳過 30 mg/g 的紅線。
UACR 是成分的「純度鑑定師」：當試紙看到 2+ 時，驗 UACR 能夠幫我們確認這 2+ 到底是不是純白蛋白（VEGF 毒性，UACR/UPCR > 0.7），還是混了其他雜質蛋白（可能伴隨免疫性腎炎，UACR/UPCR < 0.5）。

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