癌藥書坊

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 免疫系統的「戰略忽視」與腫瘤的「戰場偽裝」 儘管癌細胞具備抗原性，但在臨床上，已建立的腫瘤往往能逃避宿主的免疫監視 (Immunosurveillance)，這主要歸因於缺乏有效的「危險信號」與共刺激訊號。   腫瘤不僅僅是一群失控增殖的細胞，它更像是一個組織嚴密的「獨立王國」。腫瘤發展初期若未觸發損傷相關分子模式 (DAMPs)，免疫系統就會將其誤認為「自體組織」而對其產生耐受。這好比在俄烏戰爭中，如果入侵者（癌細胞）悄無聲息地滲透並換上平民服裝，邊境守軍（免疫細胞）就會陷入「戰略忽視 (Immunological ignorance)」。此外，腫瘤還會誘導一種「傷口癒合反應」，吸引基質細胞 (Stroma) 與腫瘤血管新生 (Angiogenesis)，建立起一套類似「母體－胎兒界面」的生物學防禦屏障，將有效的 T 細胞 拒之門外。   慢性發炎與骨髓衍生抑制細胞 (MDSCs) 的蓄積，進一步惡化了腫瘤微環境，使效應細胞陷入功能性「癱瘓」。   在球賽中，如果場上佈滿了對手的干擾球員，我方前鋒即便是拿到球（抗原識別）也難以出手。腫瘤微環境中過量的 PGE2、IL-10 與 TGF-β 就像是這些干擾員，它們不僅會抑制樹突細胞的成熟，還會誘導 CD3ζ 鏈 的下調，直接削弱 T 細胞的信號轉導能力。這種狀態下的免疫反應是「質次量小」的，臨床上急需一種能打破僵局、放大抗腫瘤效應的策略。   解決方案一：引爆「戰場雷區」，利用 DAMPs 與成熟樹突細胞的重啟免疫應答 啟動抗腫瘤免疫的首要前提，是將腫瘤細胞的「安靜死亡」轉化為能觸發警告的「壞死性凋亡」。   細胞死亡的類型決定了免疫系統的戰略選擇。如果癌細胞是平靜地凋亡 (Apoptosis)，它們會釋放失活的 HMGB1，誘導產生耐受性的樹突細胞；反之，若能誘導其壞死 (Necrosis)，則會釋放大量的 DAMPs，如:HSP 與尿酸，激活 Toll 樣受體 (TLR)。這就像在戰場上，一場無聲的撤退不會引起注意，但若發生劇烈爆炸（壞死），則會立刻吸引全球媒體（先天免疫系統）的目光，進而觸發後續的交叉呈現 (Cross-presentation) 與 Th1 細胞極化。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 當「裁判」被腫瘤收買-免疫耐受的失衡與治療困境 調節型 T 細胞 (Tregs) 作為免疫系統的「裁判」，本應維持免疫耐受、防止自體免疫疾病，但在腫瘤環境中，它們常被「策反」成為保護癌細胞的盾牌。 在正常的生理狀態下，Tregs 佔了周邊 CD4+ T 細胞的 5-10%，負責確保我們的「前線戰士」（效應 T 細胞）不會誤傷平民（身體組織）。然而，在腫瘤這場漫長的籃球賽中，癌細胞透過分泌各種化學訊號（如:CCL22），將大量的 Tregs 招募到場內。這些「裁判」不再公正執法，反而不斷對試圖進攻癌細胞的效應細胞 (Teff) 出示「紅牌」（免疫抑制訊號），導致抗腫瘤免疫反應癱瘓，這就是臨床上觀察到的免疫逃逸現象。   臨床醫師面臨的挑戰在於如何精確識別這些「被收買的裁判」，並在不引發大規模「內亂」（自體免疫）的前提下，精準地移除或削弱它們。   長期以來，我們將 Tregs 定義為 CD4+CD25+ 的細胞，但這就像只看球衣顏色來抓臥底一樣不準確，因為活化的戰士也會穿上同樣的顏色。直到發現了 Foxp3 這一關鍵轉錄因子，我們才算真正拿到了這群隱形敵人的「身分證」。來源資料顯示，Tregs 的異質性極高，包含在胸腺產生的「正規軍」（nTregs）與在周邊組織受誘導產生的「雇傭兵」（iTregs），這使得治療策略的設計變得極其複雜。   解決方案一：拆解「裁判」的裝備-Tregs 的身分標記與導航系統 現代免疫監測使用「多參數標記」來區分真正的 Tregs，如 CD3+CD4+Foxp3+CD127lo，這有助於提高診斷的精確度。   在臨床檢測中，真正的 Tregs 會有低表達的 CD127 (IL-7Ra)，這是因為 Foxp3 會對其進行轉錄下調。此外，Tregs 的表面還配備了許多強大的「執法工具」，如 CTLA-4 和 GITR，這些分子不僅是它們的識別特徵，也是未來藥物介入的關鍵標靶。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 STAT3（訊號轉導與轉錄激活因子 3）在多種人類癌症中持續激活，是連接致癌基因訊號與免疫抑制微環境的核心樞紐。   在面對晚期惡性腫瘤時，常會發現免疫系統並非「缺席」，而是處於一種被「癱瘓」的狀態。STAT3 不僅由 IL-6 等細胞激素激活，還匯聚了來自 EGFR、VEGFR、Src 及 BCR-ABL 等多條致癌通路的訊號。這就像是在一場俄烏戰爭的電子戰中，腫瘤細胞成功侵入了政府軍的通訊指揮部（STAT3），利用原本用於組織修復與生長的指令，向免疫細胞發送「虛假的停火協議」。這種狀態下，免疫系統不僅不會攻擊腫瘤，反而開始去保護它。   持續激活的 STAT3 通過「前饋迴路 (Feed-forward loop)」在腫瘤細胞與免疫細胞間建立惡性循環，導致 Th1 型免疫反應的系統性下調。 腫瘤細胞分泌的 VEGF、IL-10 和 IL-6 會激活周邊免疫細胞內的 STAT3，而激活後的免疫細胞反過來分泌更多的上述激素，維持 STAT3 的持續激活。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 免疫系統的「認知作戰」，當免疫守軍變成協作者 儘管免疫系統能夠識別腫瘤抗原，但癌細胞經常透過系統性促發炎的細胞激素，將細胞毒殺性反應轉化為有利於生長的「非典型發炎」。   有一個弔詭的現象，腫瘤組織內並非缺乏淋巴球，但這些 CD8+ T 細胞 卻像是「被拔了牙的專業球員」。腫瘤會利用類似「俄烏戰爭」中的認知作戰，散佈錯誤的化學訊號（如:TNF-α, TGF-β, IL-6），讓原本應該執行「清除任務」的免疫細胞，誤以為正在進行「傷口癒合」。這種環境下的 T 細胞雖然存在，、但其浸潤受到嚴格限制，且 MHC 分子的表達被下調，導致抗原呈現效率極低，預後自然不好。   長期慢性發炎是腫瘤進展的催化劑，非類固醇抗發炎藥（NSAIDs）的保護作用正說明了發炎環境與癌變的深度耦合。 在俄烏戰爭中，長期受損的基礎設施若未被正確地修復，反而會被入侵者利用作為掩體。腫瘤微環境也是如此。當組織處於慢性損傷時，系統循環中的促發炎細胞激素（如:在晚期惡病質中觀察到的情形）會顯著上升，這與患者的存活率呈現負相關。腫瘤並非單純逃避追蹤，而是主動策動了一場「免疫政變」，將免疫監控轉變為促進生長的環境。   解決方案一：重撥撥號盤，平衡 IL-12 與 IL-23 的「戰地通訊」 IL-12 與 IL-23 雖共用 p40 次單元，但兩者對 T 細胞的極化作用卻是截然不同：IL-12 會觸發「全場緊逼」，而 IL-23 則是「資敵行為」。 這就像是籃球賽中的兩套戰術系統。IL-12 像是「快攻/扣籃」指令，它誘導 IFN-γ 的產生，強化 Th1 與 CD8+ T 細胞 的細胞毒性，並上調腫瘤為環境中的 MHC-I 表達，讓敵軍無所遁形。然而，腫瘤其實更偏好 IL-23，這就像是潛入我方陣營的假教練，它雖然也刺激發炎，但誘發的是 IL-17 模式，這會導致腫瘤血管新生 (Angiogenesis)、巨噬細胞的浸潤以及基質金屬蛋白酶（MMPs）的釋放，反而為腫瘤擴張鋪路。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 傳統的腫瘤TNM 分期的局限性與免疫監控的臨床意義 儘管傳統的 TNM 分期系統（腫瘤大小、淋巴結受累、遠處轉移）是目前的預後標準，但相同分期的患者在復發與生存率上常表現出顯著差異。 在臨床實踐中，我們經常遇到腫瘤負荷較小、但復發極快的病例，亦或是晚期患者卻擁有意外良好的預後。這說明了腫瘤的生物學行為並非僅由癌細胞本身決定。   腫瘤免疫監控 (Immuno-surveillance) 的概念指出，免疫系統能識別並清除新生的癌細胞，而在已建立的腫瘤中，免疫系統的「休眠期 (Dormancy stage)」控制對於預後至關重要。   目前的困境在於如何精確量化腫瘤微環境中的免疫反應，並將其轉化為可靠的預後指標。 想像一場足球賽，球隊的實力不僅取決於前鋒（癌細胞）的攻擊力，更取決於後衛（免疫細胞）的佈陣。如果後衛（腫瘤浸潤淋巴球/TILs）只是散亂分佈在球場邊緣，而沒有在關鍵位置（腫瘤邊緣或中心）進行壓制，那麼對手的進攻將勢如破竹。高水平的淋巴球浸潤通常與更好的臨床預後相關，且其功能導向 (Functional orientation) 是決定復發控制的關鍵。   解決方案一：大腸直腸癌的「免疫景觀 (Immune Contexture)」與免疫評分 研究證實，記憶型 T 細胞 (Memory T cells) 在腫瘤中心與侵襲邊緣的浸潤密度，是預測復發最有效的指標。 針對 959 例大腸直腸癌的研究顯示，具有強大 Th1 模式與細胞毒性特徵的記憶型 T 細胞（如: CD8/CD45RO+）浸潤，與患者的無病生存期 (DFS) 及總生存期 (OS) 呈強正相關。這就像是俄烏戰爭中的「邊境控制」，如果邊境（侵襲邊緣）與後方中心都有精銳的駐軍，癌細胞（入侵者）就難以透過血管或淋巴管進行滲透與擴散。   透過「免疫評分 (Immune Score)」系統，臨床醫師能更精準地識別高風險患者。 我們根據 CD8 與 CD45RO 細胞在不同區域的密度，將腫瘤分為 Im 0 到 Im 4。低免疫評分 (Im0) 的患者即便處於早期 (TNM Stage I-II)，其 5 年復發率仍高達 75%，而高評分者 (Im4) 僅為 5%。這意味著特定的趨化激素 (Chemokines) 如 CX3CL1、CXCL10 塑造了一種

d血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 國內新藥物開發者透過 HCB101 ，透過三層式的免疫調控機制（3 Layers Mechanism），解除 SIRPα-CD47 免疫檢查點抑制，恢復巨噬細胞媒介之 ADCP，並成功促成持久的效應記憶 T 細胞生成。 ADCP是抗體依賴性細胞吞噬作用，一種免疫系統的重要機制，主要透過吞噬細胞（如:巨噬細胞）、抗體與標靶細胞（如:腫瘤或受感染細胞）互相配合來清除有害物質。當治療性抗體的前端（Fab段）緊緊黏住目標細胞表面的異常抗原時，其後端（Fc段）就會曝露出來，並與吞噬免疫細胞表面的 Fc 受體（如 FcγRIIa、CD32a 等）結合，進而啟動吞噬細胞將壞細胞「吃掉」並分解。 在當前的腫瘤免疫治療領域，雖然PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑帶來了顯著的突破，但許多患者仍面臨初發性的抗藥（Primary resistance）或繼發性抗藥（Acquired resistance）的困境。這背後的核心障礙，往往源自於腫瘤微環境的免疫阻礙。 HanchorBio 所研發的新型免疫治療藥物 HCB101，提出了一套已經被證實的免疫學機制。HCB101 不是傳統的「解除免疫煞車」的新型免疫治療藥物，而是透過激活先天性免疫（Innate Immunity）中的巨噬細胞，進一步啟動適應性免疫（Adaptive Immunity），驅動全新的腫瘤反應性 T 細胞純系（New tumor-reactive T-cell clones）以及長效的效應性記憶 T 細胞的形成，達到持久的抗腫瘤免疫。 問題背景：腫瘤微環境中的「冷場」與免疫逃逸機制 腫瘤細胞利用 SIRPα-CD47 機制發送「別吃我」的訊號，並誘導巨噬細胞極化為M2 型，導致腫瘤微環境呈現高度免疫抑制的狀態。 在腫瘤微環境中，巨噬細胞通常被腫瘤「馴化」為抑制免疫的 M2 型巨噬細胞。這些 M2 巨噬細胞非但無法有效吞噬腫瘤，反而會分泌多種抑制性細胞激素，阻礙後續的腫瘤抗原呈現。 此外，腫瘤細胞表面會高度表達 CD47，當其與巨噬細胞表面的 SIRPα 受體結合時，會傳遞強烈的「別吃我（Don’t eat me）」訊號，抑制巨噬細胞的吞噬作用（Phagocytosis）及抗體依賴性的細胞吞噬作用（Antibody-Dependent Cellul

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 臨床上 PD-1/PD-L1 的免疫檢查點抑制劑面臨到持久記憶形成受限與療效的瓶頸，其核心原因在於單純依賴既有的腫瘤反應性 T 細胞（Pre-existing tumor-reactive T cells），缺乏考量腫瘤微環境的深層重塑。    在日常診治接受免疫治療（Immunotherapy）患者時，我們經常觀察到儘管 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑能夠帶來顯著的初期反應，但部分患者的疾病控制時間卻不盡理想。   如果將腫瘤免疫比喻為一場棒球比賽，PD-1/PD-L1 軸（PD1-PDL1 Axis）的阻斷就像是讓早已經站在壘包上的打者，也就是既有的腫瘤反應性 T 細胞，（Pre-existing tumor-reactive T cells））獲得了打擊機會。然而，這種療法無法持續培養新的潛力新人進入青棒培訓系統，也就是缺乏 De Novo T-cell Priming，且未能有效改變球場環境，也就是沒有腫瘤微環境的深層重塑，導致最終無法形成持久的記憶性 T 細胞。   De Novo T-cell Priming 是指免疫系統中的”初始 T 細胞（Naïve T cells）”首次接觸特定抗原，並在抗原呈現細胞（APC）的刺激下，首度被活化、增殖並分化為效應 T 細胞（Effector T cells）或記憶 T 細胞（Memory T cells）的完整生理過程。   問題背景：PD-1/PD-L1 軸的機制限制與臨床瓶頸