血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
精準醫療已成為晚期非小細胞肺癌治療的核心動力。過去晚期肺癌患者主要依賴傳統鉑類化療結合免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors），但對於帶有基因突變的患者，標靶治療能夠帶來顯著更優異的生存獲益。在諸多致癌驅動基因中，RET gene fusion（RET 基因融合突變）約占非小細胞肺癌的 1% 至 2%。針對這群患者，近年兩大選擇性 RET 抑制劑（Selective RET Inhibitors）-Selpercatinib與 Pralsetinib的第三期臨床試驗數據相繼問世，徹底改變了臨床治療規範。
RET 基因融合突變如何驅動肺癌？與大腦轉移的嚴峻挑戰
RET 基因融合突變就像是暴走運轉的半導體晶片，持續向癌細胞傳遞瘋狂增殖的訊號。高達 46% 的 RET 融合陽性患者會發生中樞神經系統轉移/腦轉移，成為臨床治療最大的痛點。
如果把我們體內的正常細胞比喻為台積電最先進的晶圓廠，裡面的細胞訊號傳遞系統就像是精密控制的半導體晶片。在正常情況下，晶片運算需要收到指令（配體結合）才會啟動生產線（細胞分裂）。然而，當發生 RET 基因融合突變（RET gene fusion） 時，就像是晶片內部出現了嚴重的短路與線路錯誤，這個「RET 晶片」變成了「無限暴走模式」，不需要任何外部指令，就 24 小時不間斷地向細胞發送「狂暴繁殖」的訊號，最終導致癌細胞肆無忌憚地蔓延成腫瘤。
更為棘手的是，RET 融合陽性晚期非小細胞肺癌患者在整個病程中，終其一生有高達 46% 的機率會發生腦轉移。由於大腦設有特殊的血腦屏障，就像是高科技廠房外的嚴密安全檢查站，傳統化療藥物往往因為分子過大或缺乏選擇性，無法有效穿透屏障進入腦組織，導致大腦成為癌細胞躲避攻擊的「安全避風港」。因此，一線標靶藥物是否具備高的中樞神經通透性，能防範與控制腦轉移，成為腫瘤科醫師評估藥物療效的關鍵指標。
兩大選擇性 RET 抑制劑一線頭對頭數據比較
Selpercatinib 在 Progression-Free Survival (mPFS，無惡化存活期) 與 Overall Response Rate (ORR，客觀緩解率) 展現出極具優勢的數據。對於東亞次族群，Selpercatinib 展現出更為強悍的腫瘤控制力。
為了破解 RET 基因融合的威脅，醫學界展開了兩項大型第三期臨床試驗：Selpercatinib 的 LIBRETTO-431 與 Pralsetinib 的 AcceleRET-Lung。兩項試驗均以傳統「鉑類化療 + Pemetrexed ± Pembrolizumab」作為標準治療對照組。以下針對關鍵療效指標進行全面解析：
- 核心療效與生存期數據
- 中位無惡化存活期：
- Selpercatinib (LIBRETTO-431)：
達到驚人的 24.8 個月，相較於對照組的 11.2 個月，降低了 54% 的疾病惡化或死亡風險（Hazard Ratio [HR]: 0.46）。
- Pralsetinib (AcceleRET-Lung)：
mPFS 為 18.7 個月（對照組: 9.0 個月; HR: 0.59）。
- 東亞次族群的療效：
- Selpercatinib：
在東亞族群中的表現極為突出，mPFS 甚至尚未達到可以分析之階段，HR 高達 0.38（對照組為 11.1 個月），意味著能為台灣及東亞患者降低 62% 的惡化風險。
- Pralsetinib：
在東亞次族群中的數據未單獨顯著突出，且受限於樣本數較小。
- Overall Response Rate (ORR，客觀緩解率)：
- Selpercatinib：
ORR達 84%（對照組為 65%），能顯著縮小大多數患者的腫瘤體積。
- Pralsetinib：
ORR達 65.5%（對照組為 41.6%）。
- Overall Survival (mOS，中位整體存活期)：
- 由於試驗設計允許對照組患者在疾病惡化後 Crossover（交叉改用）RET 抑制劑，目前兩組的整體存活期均未拉開顯著差距（Pralsetinib 組為 NR vs 39.8 個月, P=0.742）。
- 中樞神經系統療效對比
- Selpercatinib 展現極強的中樞神經系統突破能力，能有效穿透血腦屏障，清剿大腦內的癌細胞陣地。
- Selpercatinib 的 12 個月新發腦轉移 Cumulative Incidence Rate（累積復發率）低至 1.1%。
在控制腦轉移方面，兩藥的表現出現顯著差距：
- Selpercatinib (LIBRETTO-431)：
對於基線存在可測量中樞神經系統病灶的患者，其 Intracranial ORR（顱內客觀緩解率）高達 85%。更重要的是，它能提供強大的腦部防護，12 個月內發生新腦轉移的累積復發率僅為 1.1%（對照組高達 14.7%），展現出絕佳的預防與治療雙重效應。
- Pralsetinib (AcceleRET-Lung)：
雖同樣具備中樞通透性，其基線可測量病灶的顱內 ORR 約為 53%。雖然表現優於傳統化療，但就純數據與長期腦惡化延緩能力而言，Selpercatinib 略勝一籌。
- 安全性與毒性特徵對比
- 兩款藥物的副作用型態不同，臨床需採取個別化的安全性監測策略。
- Pralsetinib 因副作用導致停藥的比例較高，且需警惕高比例的整體感染風險。
在臨床使用上，了解副作用的表現型態對於長期用藥順從性（Compliance）至關重要：
- Selpercatinib：
- 常見副作用：
Hypertension（高血壓）、AST/ALT elevation（肝臟酵素上升）、Dry mouth（口乾）、Edema（水腫）以及 QTc prolongation（QTc 間期延長）。
- 因副作用導致停藥的比例較低（約 10.1%）。臨床照護重點在於定期的肝功能監測與心電圖追蹤。
- Pralsetinib：
- 常見副作用：
血液學毒性，如嗜中性球低下、Anemia/貧血）與高血壓。
- 試驗中觀察到高達 71.3% 的整體感染率（包含 Pneumonia/肺炎 及機會性感染）。因副作用導致停藥的比例略高（約 16%），臨床上需要嚴格進行免疫力評估與感染防範。
- 專家觀點與當前臨床指引地位
- Selpercatinib 已登頂國際權威臨床指南（如 NCCN、CSCO）第一線優先推薦。研發策略的分歧與 LIBRETTO-432 試驗進展，進一步確立了 Selpercatinib 在整個 RET 陽性病程中的主導地位。
臨床地位的消長與全球開發動態： 隨著 LIBRETTO-431 確立了一線 mPFS 達 24.8 個月的強勢數據，特別是在東亞族群中展現出 Hazard Ratio 0.38 的絕佳療效，Selpercatinib 已成為各大國際腫瘤學會（如 NCCN、CSCO）一致推薦的一線首選治療標準。
相反地，Pralsetinib (Gavreto) 因原廠 Roche 的策略調整，除美國及大中華區外，已於全球多數地區終止開發與銷售，其 AcceleRET 試驗亦隨之 Termination（終止）。
另一方面，Selpercatinib 在早期肺癌的術後輔助治療領域亦取得重大突破。其第三期臨床試驗 LIBRETTO-432 於 2026 年 ASCO 大會發表了極具里程碑意義的正向數據：在完全切除腫瘤的早期 RET 融合陽性之非小細胞肺癌患者中，Selpercatinib 輔助治療大幅降低了 83% 的復發或死亡風險。這一結果成功將精準醫療的戰線從晚期後線延伸至早期根治階段。
結語
總結而言，Selpercatinib 在一線治療 RET 融合陽性晚期非小細胞肺癌中展現出卓越且全面的臨床獲益。無論是高達 24.8 個月的中位無惡化存活期、針對東亞族群的顯著優勢、高達 85% 的顱內緩解率，抑或是良好的整體耐受性，均使其成為目前臨床治療的最佳選擇。
精準醫療的演進讓肺癌不再是不可逾越的難關。隨著新一代選擇性 RET 抑制劑的普及與早期輔助治療數據的確立，臨床醫師得以為患者量身打造更高效、更安全的個體化抗癌策略，開啟 RET 陽性肺癌長效生存的新紀元。
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