RET

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   RET 融合基因是肺癌治療中的關鍵變異，找對標靶藥物能為患者爭取更長的疾病控制時間。   在肺癌的精準醫療時代，我們常將腫瘤基因檢測比喻為「破解癌細胞的密碼」。當基因檢測結果顯示為 RET 融合基因陽性的晚期非小細胞肺癌時，過去傳統化學治療的效果往往有限。高選擇性 RET 抑制劑 Pralsetinib（Gavreto）的出現，正是為了鎖定這一特定基因突變所打造的精準武器。   以下我們將深入剖析這項第三期臨床試驗 AcceleRET-Lung (NCT04222972) 的關鍵臨床數據、藥物作用機制，以及藥物後續的市場現況。   當腫瘤基因發生「拼圖接錯」 RET 基因融合會導致細胞內的增殖開關持續開啟，促使癌細胞不斷失控生長。 在非小細胞肺癌中，RET 基因融合約占整體患者的 1% 至 2%。這類基因變異的形成，就像是台積電在進行先進製程封裝時，兩塊完全不同的晶片線路不小心「接錯線」一樣。   原本應該獨立運作的 RET 基因與另一個 partner 基因（如 KIF5B 或 CCDC6）融合在一起，導致細胞內部的蛋白激酶（Protein Kinase）活性被異常永久激活。這就如同車子的油門被死死踩住，引發訊號傳遞鏈持續向下發送指令，促使腫瘤細胞大量增殖與轉移。   傳統化學治療與免疫治療對 RET 陽性肺癌的反應率較低，亟需高度專一的標靶治療。 過去這類患者若接受標準的含鉑雙藥化學治療，或是合併免疫檢查點抑制劑（如 Pembrolizumab），整體療效往往不如其他無特定基因突變的患者。因此，醫學界一直在尋求能精準嵌合 RET 蛋白活性位點的高選擇性小分子抑制劑。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   精準醫療已成為晚期非小細胞肺癌治療的核心動力。過去晚期肺癌患者主要依賴傳統鉑類化療結合免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors），但對於帶有基因突變的患者，標靶治療能夠帶來顯著更優異的生存獲益。在諸多致癌驅動基因中，RET gene fusion（RET 基因融合突變）約占非小細胞肺癌的 1% 至 2%。針對這群患者，近年兩大選擇性 RET 抑制劑（Selective RET Inhibitors）-Selpercatinib與 Pralsetinib的第三期臨床試驗數據相繼問世，徹底改變了臨床治療規範。   RET 基因融合突變如何驅動肺癌？與大腦轉移的嚴峻挑戰 RET 基因融合突變就像是暴走運轉的半導體晶片，持續向癌細胞傳遞瘋狂增殖的訊號。高達 46% 的 RET 融合陽性患者會發生中樞神經系統轉移/腦轉移，成為臨床治療最大的痛點。   如果把我們體內的正常細胞比喻為台積電最先進的晶圓廠，裡面的細胞訊號傳遞系統就像是精密控制的半導體晶片。在正常情況下，晶片運算需要收到指令（配體結合）才會啟動生產線（細胞分裂）。然而，當發生 RET 基因融合突變（RET gene fusion） 時，就像是晶片內部出現了嚴重的短路與線路錯誤，這個「RET 晶片」變成了「無限暴走模式」，不需要任何外部指令，就 24 小時不間斷地向細胞發送「狂暴繁殖」的訊號，最終導致癌細胞肆無忌憚地蔓延成腫瘤。   更為棘手的是，RET 融合陽性晚期非小細胞肺癌患者在整個病程中，終其一生有高達 46% 的機率會發生腦轉移。由於大腦設有特殊的血腦屏障，就像是高科技廠房外的嚴密安全檢查站，傳統化療藥物往往因為分子過大或缺乏選擇性，無法有效穿透屏障進入腦組織，導致大腦成為癌細胞躲避攻擊的「安全避風港」。因此，一線標靶藥物是否具備高的中樞神經通透性，能防範與控制腦轉移，成為腫瘤科醫師評估藥物療效的關鍵指標。   兩大選擇性 RET 抑制劑一線頭對頭數據比較 Selpercatinib 在 Progression-Free Survival (mPFS，無惡化存活期) 與 Overall Response Rate (ORR，客觀緩解率) 展現出極具優勢的數據。對於東亞次族群，Selpercatinib 展現出更為強悍的腫瘤控制力。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 56 歲男性，於甲狀腺乳突癌，全甲狀腺手術、但術後無放射碘治療後10年後，今年意外發現右上肺葉一顆0.9 cm腫瘤，手術後化驗為甲狀腺乳突癌肺轉移，基因檢測為RET基因（RET fusion）突變。   這是一個非常具有挑戰性但處理方針相當明確的臨床案例。作為腫瘤科主治醫師，面對這位「無並存活期（Disease-Free Interval, DFI）長達 10 年後知單發性肺轉移之復發」、且具有「RET 融合」的甲狀腺乳突癌患者，治療策略的擬定核心在於「精準醫療」與「局部控制」的平衡。   甲狀腺乳突癌整體預後極佳，主要以手術切除、放射碘-131治療及術後促甲狀腺素抑制為主。甲狀腺乳突癌會常見 RET融合性基因突變（如:RET/PTC 變異），這類基因異常會促使癌細胞生長，此變異會導致 RET 酪胺酸激酶持續活化，進而刺激癌細胞不斷增殖與擴散。。RET 基因融合在成人的甲狀腺乳突癌中約占 5%。若腫瘤產生抗藥性或無法被放射碘清除，可透過基因檢測評估是否帶有 RET 變異。高度選擇性的 RET抑制劑（如 Selpercatinib 或 Pralsetinib）能專一性阻斷異常訊號，有效抑制腫瘤生長與轉移。   針對晚期或難治性之RET融合性基因突變甲狀腺乳突癌個案，現有精準醫療可利用標靶藥物（如:RET 抑制劑）來阻斷癌細胞的訊號傳遞，相較傳統治療能帶來更佳的控制效果。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 核心重點： RET 基因變異（突變或融合）是甲狀腺癌的重要驅動因子 。 RET 蛋白是跨膜酪氨酸激酶受體，其異常活化會引發RAS/MAPK 與 PI3K/AKT 路徑，推動腫瘤生長 。 想像 RET 蛋白是一個腫瘤細胞的「油門踏板」。在正常情況下，它受到嚴格控制；但在甲狀腺癌中，這個油門被卡死在「全速前進」的位置，導致細胞瘋狂分裂。   傳統的甲狀腺癌標靶藥物，如:sorafenib、envatinib、vandetanib、 cabozantinib，雖然能抑制 RET，但它們缺乏選擇性 。這些藥物同時抑制 VEGFR 等多種激酶，導致嚴重的全身副作用（如高血壓、手足皮膚反應、腹瀉等），往往需要減量或中斷治療 。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 透過 BRAF、RAS、RET/PTC 與 TERT 突變，精準識別腫瘤的驅動引擎。   我們可以將BRAFV600E基因突變想像成汽車的油門被焊接在「全開」的位置，如此會導致 MAPK/ERK 訊息傳導路徑的持續活化，細胞就像失去煞車的賽車，不斷瘋狂增殖並拒絕分化，最終導致腫瘤細胞表現出侵襲性，如較大的腫瘤尺寸及淋巴結轉移 。   相較於 BRAF 的激進，RAS 基恩突變（NRAS、KRAS、HRAS）則像是維持在「巡航模式」。它們在濾泡型甲狀腺癌中較為常見，通常表現較為溫和，即便活化了 MAPK 與 PI3K/AKT 兩條路徑，臨床上也較少直接與激進特徵相關 。     RET基因重排是由染色體倒位或易位引起的重排，常在年輕甲狀腺癌患者中觀察到 。如果說 BRAF 是油門，而RET基因重排則像是在車體結構上留下了多處缺陷，使其容易出現多發性病灶（multifocality）與淋巴管侵犯 。 TERT 啟動子突變是腫瘤惡化的催化劑，這是預後層面的「死神密碼」。TERT 突變能提升端粒酶活性，導致基因組的不穩定。當它與BRAF V600E同時出現時，兩者會產生協同效應（synergistic effect），使癌症進入「超速惡化」狀態，顯著提升死亡風險與遠端轉移機率 。 突變類型

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   身為腫瘤科醫師，我們常將癌症治療比喻為「拆彈工程」。 在甲狀腺癌的領域中，RET（REarrangement during Transfection）原癌基因就像是一枚被引爆的定時炸彈，其激酶活性的異常增強，驅動了癌細胞的無限增殖與生存 。透過深入了解其機制，我們能從過去的「地毯式轟炸」轉向更精準的「定向狙擊」。   RET 原癌基因編碼一種跨膜的酪胺酸激酶受體 。正常情況下，它負責協調細胞的生長與分化 。然而，在甲狀腺癌中，RET 基因會因為「突變」（Mutations，常見於髓質甲狀腺癌 MTC）或「融合」（Fusions，常見於分化型甲狀腺癌，如:乳突癌而產生異常的恆定活化 。  

傳統癌症治療的困境與精準醫學的興起 傳統化療如同無差別的「地毯式轟炸」，在消滅癌細胞的同時，往往也重創了人體的正常組織與免疫系統。   身為第一線的腫瘤科主治醫師，在診間最常面對的挑戰，就是如何在「有效殺傷癌細胞」與「維持病人生活品質」之間取得微妙的平衡。過去的抗癌戰爭中，我們手頭的武器相對單一，許多晚期或具備高復發風險的惡性腫瘤（如胰臟癌、非小細胞肺癌、膀胱癌），其整體存活率與預後在過去數十年間進展緩慢，患者常常必須忍受極大的藥物毒性與副作用，卻不一定能換來相應的療效。   新一代臨床研究正透過生物標記與精準靶向、免疫療法，推動更具人性化的臨床決策。 幸運的是，隨著基因體學與現代生物科技的突飛猛進，癌症治療已正式步入「精準醫療」的全新時代。在 2026 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，發表了多項極具里程碑意義的臨床試驗。這些研究不再盲目追求化療藥物的劑量加碼，而是強調「在正確的時間，給正確的病人，最合適的治療」。以下我們將深入剖析六個有望徹底重塑未來臨床實踐的關鍵研究（Practice-Changing Studies）。 解構 ASCO 2026 六大潛在改寫臨床指引之劃時代試驗 RASolute 302 試驗：轉移性胰臟癌的全新曙光 核心焦點：新型 RAS 通路抑制劑 Daraxonrasib 成功打破胰臟癌的「癌王」魔咒，顯著延長存活期。 胰臟導管腺癌因其惡性程度高、早期症狀不明顯且極易轉移，一直被醫學界視為最難攻克的堡壘。這項研究鎖定先前已接受過常規治療的轉移性胰臟癌患者，對比了新型小分子藥物 Daraxonrasib 與標準化療。結果顯示，新藥將患者的中位整體存活期從 6.7 個月大幅提升至 13.2 個月，死亡風險驟降 60%（風險比 HR 為 0.40），臨床療效令人振奮。   癌細胞表面有許多專門接收生長訊號的「天線」（RAS 通路），源源不絕地刺激細胞瘋狂分裂。Daraxonrasib 就像是一具高精準度的「防空訊號干擾器」，能夠精準鎖定並切斷這些惡意訊號源，讓癌細胞因為收不到生長指令而自行步入凋亡，同時避免對周邊正常細胞進行無差別攻擊。   HARMONi-6 試驗：雙特異性抗體領軍晚期鱗狀非小細胞肺癌 雙效免疫靶向療法突破瓶頸，為晚期肺鱗癌一線治療樹立全新的無疾病進展存活期標竿。 非小細胞肺癌中的鱗狀細胞癌，在過去常缺乏有效的基因突變

6 項具有徹底改變臨床實踐潛力的 ASCO 2026 關鍵研究 更早介入： 提早使用系統性藥物治療。 個人化醫療： 透過生物標記精準導航治療。 更智慧化： 利用分子數據進行治療減量（降階）。 ADC 與免疫治療： 全面擴展至治癒性（手術前後）階段。 1.RASolute 302 | Daraxonrasib治療轉移性胰臟癌 –潛在臨床指引的改寫者 受試群體： 先前已接受過常規治療的轉移性胰臟導管腺癌（胰臟癌）患者。 試驗設計： 新型 RAS 通路抑制劑 Daraxonrasib 對比標準化療。 關鍵結果： 中位整體存活期： 13.2 個月 vs 6.7 個月 風險比： 0.40 死亡風險驟降：60% 臨床影響： 這是多年來胰臟癌領域最令人振奮的存活期突破之一。針對 KRAS/RAS 基因突變的標靶療法，終於在胰臟導管腺癌中展現出實質的臨床實證。   2.HARMONi-6 | 晚期鱗狀非小細胞肺癌 受試群體： 未曾接受過治療（一線）的晚期鱗狀非小細胞肺癌患者。 試驗設計： Ivonescimab 合併化療 vs 替雷利珠單抗（Tislelizumab）聯合化療。 作用機制： PD-1 / VEGF 雙特異性抗體之雙重阻斷。 關鍵結果： 中位無疾病進展存活期：從6.9 個月增加至11.1 個月 風險比： 0.60 亞組獲益：所有 PD-L1表達的亞組均能顯著獲益。 安全性：臨床需要關注的大出血發生率依舊保持在極低水平。 臨床影響： 雙靶向 PD-1 + VEGF 阻斷療法展現出震撼的中位無疾病進展存活期之延長，且在肺鱗癌患者中具備良好的安全性。有望成為全新的晚期一線（1L）標準治療。 3.LIBRETTO-432 | RET 突變陽性早期肺癌 受試群體： 1B-3IA 期、具備 RET 基因融合突變的非小細胞肺癌患者。 試驗設計： 術後輔助標靶 Selpercatinib 對比安慰劑。 關鍵結果： 無事件存活期（Event-Free Survival, EFS）獲得顯著且具備臨床意義的改善。 臨床影響： 這是首個在 RET 突變陽性早期肺癌中取得陽性結果的第三期臨床輔助治療試驗。RET 基因檢測將很快成為治癒性肺癌手術後管理的常規臨床決策。   4.早期乳癌 | 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之類型疾病 A) OPTIMA 試驗 核心特點： 透過生物標記導

非小細胞肺癌即使成功手術切除，仍有高達三分之二的患者面臨復發轉移風險，長久以來缺乏針對 RET 基因突變的非小細胞肺癌，有效之術後輔助療法部不清楚。   在過往的肺癌臨床治療中，身為腫瘤科醫師，我們最不願見到的就是患者雖然成功切除了早期腫瘤，卻在幾年後無情地宣告復發轉移。非小細胞肺癌佔了所有肺癌的八成以上。即便在疾病早期（例如臨床分期1B 到3A期）會接受了根治性手術切除，甚至配合了術後的輔助性化學治療（Adjuvant Chemotherapy）或免疫治療，仍有高達三分之二的病患會面臨癌症再次死灰復燃的命運。   在這群病患中，有一群極為特殊且不容忽視的族群，那就是RET 基因融合陽性（RET fusion-positive） 的肺癌患者。雖然這類基因變異在所有非小細胞肺癌中僅約佔了 1% 至 2%，但他們往往較為年輕，且非吸菸者的比例極高。   過去，這群早期患者在手術後沒有任何核准的術後標靶藥物可用，不像是EGFR突變的非小細胞肺患者術後需要使用osimertinib標靶藥物3年，這形成了一個極大的臨床治療空缺，直到 2026 年美國臨床腫瘤學會（ASCO 2026）年會上發表的 LIBRETTO-432 臨床試驗成果，才徹底扭轉了這個困境。