Claudin 18.2 標靶藥物Zolbetuximab 治療胃癌你一定要知道的事情

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會陳駿逸醫師

Claudin 18.2 標靶治療在臨床治療實務中最核心、也最棘手的麻煩點，就是時空異質性（Spatiotemporal Heterogeneity）。這直接打破了我們對癌症標靶治療靶點「一成不變」的理想化假設，並對「什麼時候用藥」以及「不同病灶是否同樣有效」提出了關鍵性的臨床挑戰。

空間的異質性:

腹膜轉移灶的「隱形危機」與 EMT （上皮間質轉化）機制：

研究數據顯示，腫瘤原發灶與淋巴結轉移灶的一致性高達 86%，這給了臨床醫生很大的信心（切原發灶或淋巴結活檢通常能代表彼此）。然而，腹膜轉移病灶中 Claudin 18.2的表達降低，卻是一個棘手的麻煩點。胃癌（尤其是彌漫型胃癌）極容易發生腹膜播散，在轉移過程中，腫瘤細胞為了獲得更強的游走和侵襲能力，會啟動 EMT 方程式，從「上皮細胞」形態轉變為「間質細胞」形態。

Claudin 18.2 不是因為基因突變或擴增而產生的「壞蛋白」，它是胃黏膜上皮細胞原生的「家族烙印」（Lineage /印記）。只要這個細胞的祖先是胃上皮細胞，無論它惡變成什麼亞型的胃癌，它都有可能都帶著這個烙印。既然 Claudin 18.2 是一個Lineage標記（marker），它本質上是「上皮細胞」的特徵。當癌細胞通過 EMT 拋棄了上皮細胞的身份時，Claudin 18.2 的表達自然會隨之下降或關閉。

所以臨床上的隱憂，腹膜轉移是胃癌患者最主要的死因之一（常伴隨有大量腹水）。如果腹膜轉移病灶的 Claudin 18.2 表達降低，這意味著Claudin 18.2抗體藥物Zolbetuximab或ADC(抗體化療複合體)藥物在腫瘤原發病灶可能打得如火如荼，卻可能對腹膜轉移灶是「鞭長莫及」。

時間的異質性：

化療會引起Lineage的轉換（Switching）。傳統認知中，我們常認為化療破壞癌細胞後會釋放更多抗原，或提高靶點暴露。但多項研究數據卻給出了相反的殘酷現實，就是大約 40% 的患者在常規化療後，Claudin 18.2的表達會降低。傳統化療可能會優先殺傷了那些高度分化、保留了較多上皮特徵（高表達 Claudin 18.2）的化療敏感性之胃癌細胞；而留下來的、具備抗藥的「種子細胞」，往往是那些分化程度低、甚至發生了 EMT 的胃癌細胞，治療靶點Claudin 18.2一旦在化療後丟失，像似「不可逆」的單向道，就很難再長回來。

基於上述時空異質性的特點，臨床上必需要採取「寸土必爭、趁早出擊」的策略：

Claudin 18.2 藥物的治療黃金時機是在第一線就開始使用，既然化療後有 40% 的患者會丟失Claudin 18.2靶點，那麼絕對不能把 Claudin 18.2 藥物（如 Zolbetuximab）留到後線作為保底的手段。SPOTLIGHT 和 GLOW 研究之所以能取得陽性結果，正是因為它們將 Zolbetuximab 放在了第一線治療，並且與化療同時使用。此時患者的腫瘤尚未經過化療的篩選，Claudin 18.2 表達最飽滿、最均勻，正是精準醫療的最佳時機。

再切片與動態監測（Re-biopsy）的必要性

如果患者在第一線治療並沒有機會使用 Claudin 18.2 藥物，想在第二線或後線嘗試（例如嘗試新興的 Claudin 18.2 ADC 或 CAR-T），此時強烈建議進行重新腫瘤切片（Re-biopsy）：尤其是對新發出現的惡化病灶進行切片。直接沿用幾個月前、甚至一年前一線化療前的舊病理報告，有高達 40% 的概率會誤判當前的靶點狀態。

為了應對腹膜轉移和化療導致的Claudin 18.2表達下降，未來的治療上的順序或合併其他藥物之策略，可能需要加入抗 EMT 的藥物或表觀遺傳學的藥物（如 HDAC 抑制劑），嘗試在分子層面「強制性地重新開放」Claudin 18.2 的表達，從而為標靶藥物創造第二次打擊的機會。

非癌基因靶點的抗癌藥物雖然沒有抗藥基因突變的困擾，但它有Lineage的轉換（Switching）」的逃逸機制。對抗這種結構脆弱性的靶點，臨床策略必須是「在胃癌第一線，就使用Claudin 18.2藥物給予致命一擊」

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