血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
Zolbetuximab（商品名：Vyloy，威絡益）是首創針對 Claudin 18.2 (CLDN18.2) 的單株抗體，精準破壞腫瘤細胞。適用對象為晚期無法切除或轉移性胃腺癌 / 胃食道交界處 (GEJ) 腺癌，且為 HER2 陰性、CLDN18.2 陽性者。CLDN18.2的檢測標準是以免疫組織化學染色法 (IHC) 評估，需達到大於75%或等於的活體腫瘤細胞呈現中度至強烈細胞膜染色 (Moderate-to-Strong Membranous Staining)。
Zolbetuxima的治療方案是協同 Fluoropyrimidine 及 Platinum-based 化療併用，作為生物標記導向 (Biomarker-driven) 精準治療。臨床管理上需要嚴密監測噁心、嘔吐、食慾不振及疲勞等常見毒性；胰臟癌之應用目前仍處於研究階段。
一、突破晚期胃癌治療的僵局與戰略瓶頸
晚期胃腺癌及胃食道交界處腺癌長期缺乏有效的生物標記治療標的，特別是在 HER2 陰性族群中，急需全新標靶機制的引入。
身為第一線面對晚期胃腺癌（Gastric Adenocarcinoma）與胃食道交界處腺癌（Gastroesophageal Junction [GEJ] Adenocarcinoma）的腫瘤科醫師，我們深知這些患者在面對晚期無法切除或轉移性疾病時的困境。長期以來，傳統化學治療（如: Fluoropyrimidine- and Platinum-based chemotherapy）是我們的戰略主軸，然而預後依然嚴峻。雖然 HER2 標靶藥物的問世為部分陽性患者帶來曙光，但臨床上仍有大量 HER2 陰性的胃腺癌及胃食道交界處腺癌患者，缺乏明確且具變革性的個體化精準治療標的。
如果將腫瘤治療比喻為地緣政治中的軍事衝突-正如現代戰場如美伊戰爭或中東局勢一般。敵軍（腫瘤細胞）往往隱匿於複雜的城市建築（正常組織與微環境）之中。傳統化學治療就像廣域無差別轟炸，雖然能消滅敵軍，卻不可避免地對周邊平民（正常組織）造成大規模連帶損傷（毒副作用）。而我們一直在尋找的，就是一個能在敵軍陣地中發射「獨特辨識信號」的標的，以便部署高精度導引飛彈進行精準打擊。
二、Zolbetuximab 的作用機制與精準的打擊
Zolbetuximab 作為首創標靶 CLDN18.2 的單株抗體，展現了選擇性摧毀腫瘤細胞並保護正常組織的精準殺傷能力。Zolbetuximab 的出現，正式為 HER2 陰性胃癌開啟了全新的「生物標記導向精準治療（Biomarker-driven precision treatment）」時代。
- 特定醫學機制：Claudin 18.2 (CLDN18.2) 與 Zolbetuximab
Claudin 18.2 (CLDN18.2) 是一種緊密連接蛋白（Tight junction protein）。在正常的胃黏膜組織中，CLDN18.2 被包覆在分化良好的細胞緊密連接深處，如同隱藏在地下碉堡中的掩體，循環中的抗體藥物難以接觸。然而，當細胞惡性轉化為胃癌細胞時，腫瘤細胞結構的極性喪失（Loss of polarity），使得原本隱蔽的 CLDN18.2 暴露於腫瘤細胞表面。
我們可以把正常胃黏膜想像成美伊戰爭中掩埋在地下深處的掩體（正常細胞緊密連接），外部空襲（藥物）根本無法觸及；但當敵軍建立起「胃癌腫瘤細胞」時，因為工法粗糙（細胞極性喪失），這些原本隱蔽的熱源（CLDN18.2）全數暴露在表面。此時，Zolbetuximab 就像是一枚專門接收特定頻率的「高精度雷達導引飛彈（Monoclonal antibody targeting CLDN18.2）」。它能夠精準辨識並結合這些暴露出來的 CLDN18.2 標的，誘發抗體依賴性細胞毒性（ADCC）與補體依賴性細胞毒性（CDC），促進「選擇性腫瘤細胞破壞（Promotes selective tumor-cell destruction）」，同時最大程度地保護大多數正常組織（Sparing most normal tissues），實現高效益、低連帶傷害的戰略打擊。
暴露的 CLDN18.2 標的à Zolbetuximab與其精準結合à誘發免疫殺傷 (ADCC/CDC)à選擇性地摧毀腫瘤細胞
三、臨床實踐與精準篩選：正確執行 IHC 檢測
精準治療的前提在於精準診斷，必須以 IHC 嚴格評估 CLDN18.2 陽性表達，並與化療聯合給藥。
為了確保這枚「巡弋飛彈」不至偏離目標，嚴格的生物標記檢測至關重要：
- 檢測時機與方法 (Testing before treatment)：
- 在診斷晚期胃腺癌及胃食道交界處腺癌疾病時即應進行檢測（Test at diagnosis in advanced disease）。
- 採用免疫組織化學染色法（IHC）評估 CLDN18.2 狀態（CLDN18.2 status assessed by IHC）。
- 治療合規門檻 (Eligibility)：
- 需達到大於75%或等於的活體腫瘤細胞 呈現中度至強烈細胞膜染色（Moderate-to-Strong Membranous Staining），方可界定為 CLDN18.2 陽性。
- 聯合治療方案：
- Zolbetuximab 需與 Fluoropyrimidine 及 Platinum-based 化學治療併用。
- 不良反應與臨床管理 (Toxicity & Monitoring)：
- 常見副作用：包括噁心（Nausea）、嘔吐（Vomiting）、食慾不振（Decreased appetite）以及疲勞（Fatigue）。
- 臨床建議：治療期間應特別加強對噁心與嘔吐的預防性處置與動態監測（Monitor for nausea and vomiting）。
- 延伸探索：目前 Zolbetuximab 在胰臟癌（Pancreatic cancer）的應用仍處於臨床研究階段（。
四、結語：開啟晚期胃癌的精準醫療新篇章
Zolbetuximab 建立了第一個臨床認可的 CLDN18.2 標靶治療範式，精準 IHC 檢測已成為晚期 HER2 陰性胃癌診治的關鍵考量。
總結而言，Zolbetuximab 是第一個在臨床上獲得證實的 CLDN18.2 標靶治療藥物（First clinically established CLDN18.2-targeted therapy）。對於晚期 HER2 陰性胃腺癌及胃食道交界處腺癌患者而言，精準的 IHC 檢測已經成為開啟這扇治療新大門的重要鑰匙（Making accurate IHC testing essential）。
隨著生物標記導向治療的持續演進，我們在臨床處置晚期胃癌時擁有了更具針對性的武器。期許各位同仁在未來的臨床實踐中，能積極透過 CLDN18.2 的篩選，為符合條件的患者提供個體化且高突破性的治療選擇，共同改善晚期胃癌患者的預後與生存品質。
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