血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
Amivantamab (商品名為Rybrevant/肺倍恩) 是一種針對EGFR (表皮生長因子受體) 和MET (間質上皮轉化因子) 的雙特異性抗體藥物。 它主要用於治療具有EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，且疾病在鉑類化療後有進展的患者。且Amivantamab通過增強免疫系統來攻擊癌細胞，從而減緩或阻止其生長。
Amivantamab 這個雙特異性抗體，能同時與EGFR和MET受體結合，這兩個受體在腫瘤生長和擴散中扮演著關鍵角色，為首個針對 EGFR exon 20 插入突變獲准之雙特異性單株抗體，亦可合併 lazertinib 應用於帶有 EGFR 常見突變（exon 19 缺失或 exon 21 L858R）的非小細胞肺癌患者。臨床試驗顯示，無論單獨或合併使用，皆能帶來顯著的疾病控制與無惡化存活期延長。
Amivantamab 的使用方式：
靜脈輸注: Amivantamab 以注射劑形式通過靜脈輸注給藥。
劑量: 劑量取決於患者的體重，具體劑量和給藥方案請參考藥物說明書或諮詢
在給藥過程中，應密切監測患者的反應，並根據需要調整劑量。
皮膚毒性為 amivantamab 治療中最常見的不良反應，尤其在治療初
期（前 4 至 8 週）發生率最高。常見表現包括膿疱疹、痤瘡樣皮炎、
乾燥與搔癢、甲溝炎、頭皮或臉部壞死，以及皺褶處潰瘍等。部分患
者因毒性嚴重須延遲或中斷治療，對治療完整性與生活品質造成實質
影響。合併 lazertinib 時，亦需同步關注靜脈血栓事件與輸注相關反
應等全身性不良反應。
Amivantamab 皮膚副作用透過皮膚科與胸腔科的緊密協作與整合式照護流程，醫療團隊得以更有效地掌握毒性管理時機，減少不必要的治療中斷，並提升患者對治療的耐受性與依從性。
Amivantamab 為雙特異性 EGFR-MET 單株抗體
Amivantamab 目前核准的核准適應症:
- 第一線治療具備有EGFR exon 20 (20外顯子)插入突變：
可與 carboplatin 與 pemetrexed 合併使用，治療局部晚期或轉移性 非小細胞肺癌成人患者。
- 第二線或以上治療 EGFR exon 20(20外顯子) 插入突變：
可作為單一療法，適用於曾接受含鉑類化學治療失敗後之局部晚期或轉移性
非小細胞肺癌成人患者。
- 第一線治療 EGFR 常見突變（exon 19 缺失或 exon 21 L858R）：
根據 MARIPOSA 試驗結果，可以合併 lazertinib 用於局部晚期或轉移性 非小細胞肺癌成人患者。
其機制為，由於Amivantamab 可以同時結合 EGFR 與 MET，具備三重抗腫瘤機轉：阻斷配體結合、誘導受體內吞與降解，以及活化免疫效應，例如 ADCC 和 ADCP。Lazertinib則為第三代高選擇性EGFR標靶藥物，針對EGFR突變型的抑制活性強，且藥效可穿透血腦障壁。Amivantamab合併Lazertinib使用，可以從細胞內外雙向攻擊腫瘤訊號通路，可強化療效並延
緩抗藥性的產生。
- 常見EGFR基因突變之之局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者的第二線或以上治療：
當與 carboplatin 與 pemetrexed 合併使用，適用於先前接受EGFR標靶藥物治療失敗的成人患者。
聚焦Amivantamab + Lazertinib 的合併療法
美國 FDA 於 2024 年 8 月根據 MARIPOSA臨床試驗結果，核准 amivantamab 合併lazertinib，作為 EGFR exon 19 缺失或 exon 21 L858R 突變之局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者的第一線治療，該試驗顯示與 另一個目前標準之3代EGFR標靶藥物泰格莎Tagrisso® (osimertinib, AZD9291)相比，合併療法顯著延長無疾病惡化存活期與整體存活期，但需要注意靜脈血栓等副作用，建議前四個月應該要同時使用預防性抗凝血治療。
在名為 MARIPOSA第三期隨機臨床試驗中，amivantamab 合併 lazertinib 用於EGFR exon 19 缺失或 exon 21 L858R 突變之局部晚期或轉移性 非小細胞肺癌成人患者的第一線治療，展現出顯著的臨床效益。主要終點方面，amivantamab 合併 lazertinib治療組的無疾病惡化存活期為23.7 個月，優於 osimertinib 組的 16.6 個月（風險比為0.70，p<0.001）；最終分析亦顯示整體存活期也因此會顯著延長，三年存活率分別為 60% 與 51%，且依據統計模型預測，中位的整體存活期可望延長超過一年。
皮膚副作用之探討
在臨床試驗中，皮疹是最常見的治療相關副作用之一，當第一線治療使用 amivantamab 合併 lazertinib，通常在治療開始後的前四個月內出現，並可能持續數週到數個月不等。針對皮膚不良反應的早期且積極的介入與管理，將有助於患者能夠持續接受 amivantamab合併 lazertinib，讓有效的治療時間能夠更長。
雖然Amivantamab 在全球多項臨床試驗中展現出良好的治療潛力，但其皮膚毒性（例如膿疱疹與甲溝炎）為常見、且需要密切關注的藥物不良反應。雖大多屬輕度，且多數患者是可以耐受，只需要透過支持性治療與劑量調整，通常可以緩解，但若未妥善地處理，仍可能導致藥物劑量延遲、減量或停藥，進而影響治療成效以及患者的生活品質。此外，皮膚副作用亦可能造成外觀困擾、社交影響與治療的依從性下降，顯示皮膚副作用需要及早介入與多面向支持的重要性。
而Amivantamab與 lazertinib 合併的治療常見皮膚不良反應（如皮疹、甲溝炎），若未妥善處理，可能影響治療依從性與生活品質，所以於治療初期就應該採取積極的預防策略，包括衛教、皮膚保濕、口服四環素類抗生素、則可有效控制毒性。適時地尋求專業皮膚科醫師的協助，會同多專科醫療團隊介入（特別是皮膚科醫師）更可強化不良反應的處理流程，更能有效降低因毒性導致的停藥率，並延長藥物治療的時間，進一步延長治療持續性並提升治療完整性與患者生活品質。是提升amivantamab 長期療效與治療持續性的關鍵策略。
針對輸注反應的預防性治療
開始 amivantamab 合併 lazertinib 治療兩天到開始前的一小時，應該要在
兩天前及一天前都口服類固醇 dexamethasone（8 mg，每日二次），以及於第一次amivantamab輸注前一個小時，口服dexamethasone 8 mg。
且預防性治療應該包括抗組織胺、解熱藥。
針對皮膚與靜脈栓塞不良反 採取預防性的治療
開始 amivantamab 合併 lazertinib 治療前四個月，使用口服抗凝血藥物，這是針對靜脈栓塞的預防性治療。
在 SKIPPirr 與 COCOON 試驗中，針對其他 amivantamab + lazertinib 治療常見的不良反應，如輸注相關反應與靜脈血栓栓塞事件，發現採取預防性處置確實有助於降低發生率。在 SKIPPirr 試驗中，使用 8 mg 口服 dexamethasone 作為預防性處置，可將首劑施打當日的輸注相關反應發生率從 67.4% 顯著降至 22.5%；而在 PALOMA-3 試驗中接受預防性抗凝治療的患者，其靜脈血栓栓塞的發生率為 11.4%，顯著低於未接受者的20.0%，顯示約可降低一半風險。當出現輸注反應的處置如下:
在Amivantamab 合併 lazertinib 治療療程的前 12 週治療期間，針對皮膚不良反應採取預防性的治療:
- 預防性抗生素
第 1-12 週:口服100-mg doxycycline（多喜黴素 ）或minocycline（敏羅黴素 ）每日二次
第 13 週開始每日在頭皮上使用 1%clindamycin（利達信黴素）外用乳液。
2.指甲清潔劑
第 1 週開始，即每日在手指甲和腳趾甲上使用 4% chlorhexidine（克菌寧、氯己定），建議應該至少要12 個月。
3.長效皮膚保濕
第 1 週開始，即每日使用神經醯胺（ceramide-based）保濕霜，建議應該至少要用12 個月。每日至少一次在臉部及身體上使用 La Roche Posay Lipikar AP+M 保濕劑 。
在前 12 週治療期間，接受上述之皮膚照護策略的患者，其皮膚症狀對
生活品質的影響顯著較低且具臨床效益。膚照護策略不僅有效降低皮膚毒性嚴重度，也顯著改善患者在日常功能、情緒與症狀層面的生活品質。根據患者整體評估-嚴重度量表的評估結果，這種皮膚照護策略會讓更多患者其回報皮疹與甲溝炎為輕微或無症狀，顯示能夠有效降低皮膚毒性的嚴重程度，改善患者主觀感受與整體生活品質。
Amivantamab 合併 lazertinib 治療引起之膿疱疹的治療
Amivantamab 合併 lazertinib 治療，會發生與 EGFR 抑制相關的膿疱疹（papulopustular eruption），這通常在治療開始的前幾週出現，並在第 4-6 週達到高峰。膿疱疹常出現在頭部、頭皮及軀幹上部，可能會合併細菌感染，如果有此狀況，應該考慮做細菌培養。
當膿疱疹範圍超過體表面積>30%，不論伴隨或不伴隨瘙癢或壓痛，當此膿皰疹影響到患者的自我照護日常生活的能力，就屬於嚴重程度的膿疱疹；若與局部二度感染有關，需要口服抗生素。當膿疱疹超過體表面積任何比例的 BSA，與廣泛性二度感染有關，會有生命危險則需要靜脈注射抗生素治療。
針對發生皮膚副作用之分級與治療:
Amivantamab 合併 lazertinib 治療引起之臉部或頭皮壞死的治療
目前針對 amivantamab 引起的臉部或頭皮壞死（facial or scalp necrosis）
的機制尚未完全了解，通常會伴隨著非瘢痕性掉髮或瘢痕性掉髮，患者可能會因此加劇心理社會困擾及憂鬱／焦慮症。
基於缺乏實證醫學支持的治療現況，請尋求皮膚科專科醫師評估與協助。根
據臨床經驗，即使藥物未停用，在接受皮膚科專科醫師治療後，傷口仍可能
順利癒合。
使用β-blocker藥物治療
- 口服 β-blocker：口服 propranolol（心律整錠）10 毫克，每日三次。
- 外用 β-blocker 濕敷療法：β-blocker 濕敷療法（如 0.5% timolol 或 0.25% betaxolol）適用於表淺性皮膚損傷與壞死性潰瘍，每日濕敷可促進局部血流與上皮癒合，具臨床應用潛力。長庚醫院實證經驗顯示，無需減藥或停
藥，也能有效加速傷口癒合，平均癒合時間約為 38.7 天，提供臨床醫師作
為管理 amivantamab 相關皮膚毒性的參考。
Amivantamab 合併 lazertinib 治療引起之甲溝炎的治療
甲溝炎（paronychia）特徵為指甲周圍軟組織的發炎過程，通常表現為多
個指甲和腳趾甲周圍的暗紅色紅斑，最終導致疼痛的裂紋、腫脹和無感染
的肉芽腫，若有出血或滲出物會形成結痂，若導致感染會影響患者的生活
品質。
相關甲溝炎的預防策略，除了前面所提，應該積極避免手腳指甲的損傷，例如:
戴手套、穿襪子和寬鬆的鞋子；避免手腳長時間浸泡在水中，定期於手部與足部塗抹保濕乳液，修剪指甲時需特別小心等。
預防性地使用外用 β-blocker 可以顯著降低 EGFR標靶藥物引發之甲溝炎的發生率及嚴重程度。(如前面所提)。而關於甲溝炎的分級與治療，如下所示:
關於生殖器、股溝、皺褶處等的皮膚潰瘍副作用
針對生殖器、陰囊、臀部皺褶等部位之皮膚潰瘍，目前尚無明確且有效的預防與治療之指引，病灶外觀時常讓臨床醫師誤判為單純疱疹感染，但實務上大多為病毒檢測陰性，故建議可以在儘早排除疱疹病毒感染後，改以敷料保護患部，協助傷口癒合，若症狀持續或難以控制，請儘速轉介皮膚科專科醫師進一步評估與治療。
預防Amivantamab 皮膚副作用的支持性照護
減少陽光曝曬：使用防曬霜、防曬衣物（SPF ≥30, UVA++）
視病況需要塗抹不含酒精的潤膚霜或軟膏，例如含有甘油或神經醯胺（ceramide）成分的產品
避免使用含酒精的外用製劑（例如凝膠型類固醇、抗生素藥膏或乾洗手）
關於Amivantamab導致的水腫與神經副作用
Amivantamab 會抑制 MET而 可能導致周邊水腫，特別是上下肢，應監測體重與水腫程度，並評估利尿劑使用時機。
癌症治療引起的周邊水腫可透過多種方式加以處理，首要建議為患者在坐姿
或睡眠期間，可多次抬高患肢，以減輕腫脹。此外，規律運動與飲食調整亦
不可忽視，例如減少鹽分攝取、維持均衡飲食，必要時可諮詢具腫瘤專業的
營養師，協助制定個別化的營養計畫。若水腫症狀持續，則可進一步採取措
施，如穿著彈性襪、包紮患部，並搭配按摩以促進液體回流。
若水腫影響到患者的生活品質，可考慮使用利尿劑進行治療。對於持續性或嚴
重的水腫，則可視情況調整癌症治療計畫，例如藥物進行減劑量、暫停或停藥，這會有助於提升患者的舒適度與整體生活品質。
報告指出 amivantamb + lazertinib 長期使用，有可能會影響周邊神經，表現為手腳麻木、刺痛，應做詳細評估並考慮 lazertinib的劑量調整。
針對治療不良反應進行藥物劑量調整 會對療效有影響嗎?
若患者在 amivantamab 治療期間因不良反應影響生活品質，甚至考慮停藥，
可依毒性分級進行短期中斷或減量。MARIPOSA 研究次分析顯示，前四個月
調整劑量者，其後續治療的療效並無明顯下降，顯示適度調整可改善不良反應，且不致影響療效，惟須個別評估並密切追蹤。
所以，患者於出現副作用相關症狀時應該即時回報，可促進早期介入與有效管理。由腫瘤科與相關科組成的跨專科醫療團隊，能在治療早期即啟動整合照護，進行副作用的預防、診斷與追蹤。透過團隊合作與衛教強化，可優化處方決策與劑量調整，提升治療效果與患者依從性，達成整體照護的最佳化。
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陳駿逸醫師醫療門診服務時段
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參考資料:台灣肺癌醫學會