血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
醫學界首度發現感覺神經元會深深地影三陰性乳癌免疫治療之抗藥機制及其臨床治療策略。感覺神經通過分泌強效血管擴張神經肽降鈣素基因相關肽(簡稱CGRP)，既可引起偏頭痛的症狀，又可以引起腫瘤相關成纖維細胞(簡稱CAF)大量分泌膠原，形成物理屏障，阻礙免疫細胞對腫瘤的浸潤，從而導致免疫治療之抗藥。用於治療偏頭痛的降鈣素基因相關肽受體之拮抗劑Rimegepant，被發現能夠逆轉上述的過程，可與三陰性乳癌之免疫治療發會協同寮效，為克服三陰性乳腺癌免疫治療抗藥性。提供有潛力的老藥新用策略。
Rimegepant（商品名：Nurtec ODT/紐舒泰）是一種口服降鈣素基因相關肽（CGRP）受體拮抗劑，用於成人偏頭痛的急性治療及預防性治療。其特色為快速溶解的口溶錠，可在1.5小時內達到最大濃度，緩解疼痛並減少發作頻率。紐舒泰是75 毫克口溶錠，服用方法為舌上或舌下溶解，無需用水，可隨餐或空腹服用。偏頭痛急性治療需要時每日一次；偏頭痛預防性治療通常為每隔一天一次。常見副作用包括噁心，不建議在以下情形下使用紐舒泰：
- 在重度肝功能不全病人中；
- 在末期腎病病人中（CLcr <15 毫升/分鐘）；
- 與強效 CYP3A4 抑制劑併用；
- 與強效或中效 CYP3A4 誘導劑併用。
發表在Cell學期刊2026年的”感覺神經元透過刺激乳癌腫瘤微環境中密集的細胞外基質來驅動免疫排除(Sensory neurons drive immune exclusion by stimulating a dense extracellular matrix in the breast cancer tumor microenvironment)”最新研究顯示，感覺神經元是三陰性乳癌生態系中佔主導地位的神經類型。在三陰性乳癌（TNBC）的腫瘤微環境中，感覺神經元（Sensory Neurons）與CGRP扮演著促進腫瘤惡化與免疫逃逸的關鍵角色。
腫瘤產生的神經生長因子（NGF）會刺激感覺神經元分泌 CGRP。CGRP 與癌症相關成纖維細胞（CAFs）上的 RAMP1 受體相結合，會誘導這些細胞分泌大量膠原蛋白，形成一層「膠原蛋白圍欄」，物理性地阻擋 T 細胞進入腫瘤內部，進而逃避抗腫瘤免疫（Immune Exclusion）。
機制上，腫瘤微環境中高濃度的神經生長因子（NGF）會促使感覺神經元分泌CGRP，從而活化癌相關成纖維細胞（CAFs）分泌出膠原蛋白。具體來說，CGRP 結合其受體 RAMP1（受體活性修飾蛋白 1），主要表現於 CAFs 上，隨後活化環狀 AMP（cAMP）/蛋白激酶 A（PKA）/cAMP 反應元素結合蛋白 1（CREB1）訊號，以增加膠原蛋白沉積。
感覺神經元的活化不僅會影響免疫系統，還能直接促進癌細胞的侵襲性，促進腫瘤生長與轉移。感覺神經源性的 CGRP 會促進三陰性乳癌細胞增殖
加速三陰性乳癌細胞的上皮-間質轉化（EMT）過程、以及對化療（如歐洲紫杉醇）的抗藥性。另外，在乳癌骨併轉移中，感覺神經末梢會異常萌發、並釋放大量 CGRP。CGRP 透過 CRLR/p38 途徑直接誘導癌細胞增殖，並引發嚴重的癌症引發性骨頭痛。
臨床上，針對感覺神經元處置可以重塑腫瘤微環境的失序，並與免疫檢查點抑制劑藥物在三陰性乳癌中發會協同作用。針對感覺神經元或 CGRP 信號通路被認為是可以增強免疫檢查點抑制劑藥物療效的有效策略，包括：使用CGRP 拮抗劑，例如:Rimegepant（臨床上用於治療偏頭痛的藥物）具有被老藥新利用為「免疫增敏劑」，Rimegepant可重塑腫瘤微環境，並與免疫檢查點抑制劑產生協同作用；以及使用TRPV1標靶藥物，去阻斷控制 CGRP 釋放的 TRPV1 離子通道，可延緩腫瘤生長並減少肺轉移。
Rimegepant 是一種已獲 FDA 核准的 CGRP 受體拮抗劑，原本用於治療偏頭痛的藥物。研究證實， Rimegepant 透過阻斷 CGRP–RAMP1 信號通路，可以顯著減少腫瘤組織的纖維化，重新開放免疫細胞的進入路徑。目前被發現Rimegepant可以作為「免疫治療增敏劑」來輔助抗癌的潛力。當 Rimegepant 與免疫檢查點抑制劑之免疫療法聯合使用時，能產生強大的協同抗腫瘤效果，有效克服三陰性乳癌對免疫療法的抗藥性。
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