血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
發表於2022年《科學報告期刊》的一項研究指出，乳癌HDAC標靶藥物Tucidinostat (剋必達/Kepida)合併COX-2消炎止痛藥celecoxib(希樂葆)同時與免疫檢查點抑制劑併用，可以改變腫瘤免疫微環境、抑制腫瘤進展。
Chidamide，在台灣又稱為Tucidinostat (剋必達/Kepid/西達本胺)是口服亞型選擇性HDAC抑制劑（HDACi）藥物，屬於亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶抑制劑，對正常細胞的副作用極小。主要用於治療復發或難治性週邊T細胞淋巴瘤患者。儘管HDACi的適應症主要集中在血液系統疾病，但其在癌症中的作用提示其在多種腫瘤類型中具有潛在的應用價值。
自2025 年12 月1 日健保已經給付於乳癌，其規定如下:
與exemestane (Aromasin/諾曼癌素)併用，適用於曾接受過至少一種治療轉移性的內分泌併用CDK4/6抑制劑治療後復發或惡化，且未曾使用exemestane之荷爾蒙接受體陽性、HER2受體陰性，且尚未出現器官轉移危急症狀 (visceral crisis)之停經後轉移性乳癌病人。
需經事前審查核准後使用，每次申請之療程以3個月為限。初次申請時需檢送病理報告及影像報告，之後每3個月申請一次，再次申請時需檢附影像資料及前次治療結果評估資料證實無惡化，才可繼續使用。本藥品與everolimus（癌伏妥/Afinitor）僅得擇一使用，除因耐受性不良，不得互換。
剋必達是一種全新機制的腫瘤微環境調控組合新藥，由剋必達與celecoxib兩個藥物的組合，具有強烈腫瘤微環境的調控活性，可以強化免疫檢查點抑制劑藥物的抗癌活性，提升免疫治療的腫瘤客觀緩解率。剋必達與celecoxib兩個藥物的組合主要藉由抑制體內壓抑型免疫細胞的數量與活性，搭配調控腫瘤微環境的細胞因子與趨化因子的基因表達，活化抗癌的細胞毒殺型T細胞與NK免疫細胞，能夠選擇性地去攻擊腫瘤細胞，達到抑制腫瘤生長目標，並獲得持久的免疫記憶，長期抑制癌細胞的生長，達到較佳的治療成績。
免疫檢查點抑制劑在實體癌症的治療中顯示出一定的臨床療效，但臨床緩解率有限。因此，亟需探索更有效的治療方法。發表於2022年《科學報告期刊》的這項研究，在CT26腫瘤模型中評估了剋必達與celecoxib兩個藥物的組合（簡稱CC-01）與免疫檢查點抑制劑併用，作為腫瘤微環境有效的調節劑。
透過測量腫瘤大小、腫瘤客觀緩解率和存活率來評估抗腫瘤的活性。採用流式細胞儀對腫瘤浸潤淋巴細胞進行免疫圖譜分析。利用晶片分析腫瘤組織以預測可能的路徑。 CC-01合併或不合併免疫檢查點抑制劑治療的小鼠，腫瘤體積均呈現顯著的縮小，但三重療法(即剋必達與celecoxib加上免疫檢查點抑制劑併用)在臨床應用方面，始終顯著提高了腫瘤客觀緩解率和存活率。在三重療法治療組中，免疫微環境的分析顯示免疫抑制性調節性T細胞、髓源性抑制細胞和腫瘤相關巨噬細胞的數量大幅減少。利用基因本體富集的分析對小鼠腫瘤晶片數據進行分析，結果顯示三重療法可以上調了與干擾素-γ反應相關的基因。
該項研究結果證實，剋必達與celecoxib兩個藥物的組合具有強大的腫瘤微環境調節之特性，與免疫檢查點抑制劑聯合使用可以大大增強抗腫瘤的作用。
這種抗腫瘤作用是透過改變腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的免疫微環境來實現的，並且與腫瘤微環境調節中免疫細胞的活化有關。此外，剋必達與celecoxib兩個藥物的組合也表現出強大的抗腫瘤的免疫反應活性，主要表現為減少多種免疫抑制細胞的數量和功能。
剋必達與celecoxib(希樂葆)合併使用將進一步地增強抗腫瘤作用、並提高免疫治療的反應率。總體來說，此項研究的結果支持可以將三重療法用於治療多種晚期癌症進行臨床評估。
但目前雖然尚缺乏剋必達與celecoxib(希樂葆)合併使用能否降低免疫抑制細胞（例如:Treg調節性T細胞、MDSC骨髓衍生性抑制細胞）動員和表型的機制證據，以及發炎性單核細胞從骨髓動員至血液循環是否為透過趨化因子及其受體介導的。剋必達與celecoxib(希樂葆)合併使用可能降低腫瘤中趨化因子的產生，進而減少Treg和MDSC的動員。
一項針對復發或難治性週邊T細胞淋巴瘤患者的第二期臨床試驗研究了每週兩次服用剋必達30 mg的療效，結果顯示，超過10%的患者出現了副作用，包括血小板減少症（占比51%）、白血球減少症（占比40%）和中性白血球減少症（占比22%）。因此，推測剋必達主要會降低白血球的動員。
根據動物和人體劑量轉換，小鼠每日50 mg/kg的剋必達劑量，相當於人體每日剋必達約4.06 mg/kg（轉換係數為12.347）。然而，根據人體臨床劑量0.14 mg/kg/day（30 mg/60 kg，每週兩次剋必達），4.06 mg/kg/天的劑量是人體常用劑量的29倍。此外，臨床試驗中進行的重複劑量藥物動力學分析表明，每週兩次剋必達給藥的方案可增加藥物暴露。因此，剋必達的臨床劑量可能達到癌症患者合併治療的抗癌療效。
其次，必須考慮剋必達與celecoxib(希樂葆)合併使用方案對腫瘤免疫細胞有直接的作用。剋必達具有表觀遺傳的調節劑和免疫調節劑的雙重特性。基因表現在不同的病理和生理條件下可以被活化或抑制。作為一種表觀遺傳調節劑，剋必達可能具有特定的靶點，從而減弱病理誘導的基因表現。
此外，研究表明，剋必達能夠增強NK細胞和抗原特異性CD8+細胞毒殺性T淋巴細胞（CTL）所介導的細胞抗腫瘤免疫的活性。剋必達與celecoxib(希樂葆)合併使用方案雖然並未顯著改變腫瘤中CD4+或CD8+ T細胞的浸潤，但卻減少耗竭T細胞數量的趨勢。
總之，剋必達與celecoxib(希樂葆)合併使用方案的關鍵作用，它透過抑制循環Treg細胞、Treg調節性T細胞、MDSC骨髓衍生性抑制細胞、腫瘤髓系來源細胞、耗竭T細胞以及腫瘤相關巨噬細胞（TAM），進而顯著活化抗腫瘤的免疫力。將剋必達與celecoxib(希樂葆)合併使用方案視為一種增強免疫反應、提高抗癌療效的藥物策略，可望為多種晚期癌症患者帶來持久的治療效果。剋必達與celecoxib(希樂葆)合併使用方案的細胞靶點，以及強化了干擾素-γ訊號路徑在免疫抗腫瘤反應中有其必要性。
此外，三重療法(即剋必達與celecoxib加上免疫檢查點抑制劑併用)使用於荷瘤小鼠（CT-26）可以誘發免疫反應的協同效應。剋必達與celecoxib(希樂葆)合併使用方案能夠增強免疫細胞亞群的活化，且其劑量與臨床相關，可立即應用於臨床試驗。目前正在進行的 Ib 期試驗中，剋必達與celecoxib(希樂葆)合併使用方案正在對至少接受過兩種全身性治療但病況惡化或無法耐受的轉移性大腸直腸癌患者進行研究。
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