局部進展期胃/食道胃結合部癌的生存瓶頸
當前西方與東方的局部進展期胃/食道胃結合部癌之標準治療已經逐漸轉向手術期前後給予化療收攏。 過去，西方國家在可切除胃癌及食道胃結合部腺癌（GEJ）的標準治療上存在著分歧，主要分為以 FLOT 方案（5-FU、Leucovorin、Oxaliplatin、Docetaxel）為代表手術期前後所給予的化療，以及基於 CROSS 方案的術前輔助之同步放化療。
然而，近年 ESOPEC 試驗的突破性數據徹底改變了這一格局。與術前放化療相比，手術期前後給予FLOT 化療方案確實可以顯著改善了患者的總體生存時間（OS，HR = 0.70）。與此同時，東方國家也正從傳統的「直接手術 + 術後輔助化學治療」模式，轉向以 RESOLVE 等研究為實證基礎的手術期前後給予或術前給予輔助化療（如:SOX 或 DOS化療方案），手術期前後給予治療已成為全球的共識。
儘管 FLOT 方案確立了標準，但局部晚期（尤其是第三期）患者的長期預後依然是不容樂觀，迫切需要引入新型的治療模式。 即使接受了足劑量的 FLOT化療方案與執行過的高質量的 R0 手術切除，多數第三期患者仍面臨極高的術後復發風險。在轉移性或晚期胃癌中，免疫檢查點抑制劑與化療的聯手已然穩坐一線治療寶座。這項成功促使腫瘤學界思考：能否將抗 PD-1/PD-L1的單株抗體推向更前線的治癒性階段？這正是手術前後、或是圍手術期免疫治療設計的初衷。
為什麼「術前輔助」免疫治療才是激活免疫的黃金期？
給予術前輔助免疫治療的優勢，在於此時體內仍存在著完整的原發腫瘤作為「免疫軍校」，能夠最大化地啟動免疫效應。 這裡我們可以用一個生動的比喻來解釋這個複雜的免疫學機制，想像我們體內的 T 細胞是一群等待訓練的「特種士兵」，而原發腫瘤的部位就是一座設備齊全的「軍事敵營兼為新兵訓練學校」。
在術前的輔助治療階段，由於腫瘤依然完整地存在（醫學上稱之為in situ），這座訓練學校裡充滿了各式各樣的「敵軍特徵」-腫瘤特異性抗原（TSAs）。此時加入免疫檢查點抑制劑藥物（如: Durvalumab 或 Pembrolizumab），就如同向 T 細胞士兵發放了最新的「敵軍敵情情報與作戰手冊」，可以撕下來腫瘤的偽裝。T 細胞士兵們能夠在這座學校裡，面對大量、活生生的敵軍實體進行就地演練與精準識別。當演練完成後，這些被武裝的高活性 T 細胞便會隨著血液循環走向全身，佈防在各個微小癌症轉移灶（Micrometastases）的潛伏點。隨後的手術切除，只是把這座「學校大樓」炸毀，切除了原發發灶，但此時精銳的 T 細胞軍團早已開赴全身的戰場，能精準獵殺殘存的微小敵軍。
相反地，在單純術後輔助治療階段（Adjuvant only），手術已經徹底拆除了這座「軍事學校」。此時體內只剩下極少數躲藏在暗處的微小轉移灶。如果在這個時候才發放手冊、給予免疫治療，T 細胞士兵根本找不到集中的「軍事實體」進行大規模演練，缺乏抗原刺激的它們只能盲目搜尋，效果自然就大打折扣。
歷史上的負面研究 支持了「必須在原發瘤存在時啟動免疫」的假說 ATTRACTION-5 試驗便是一個極佳的對照組。該研究招募了東亞已接受過D2 淋巴結廓清術的胃癌二期患者，在術後給予單純的輔助化療搭配 Nivolumab。結果令人震驚：兩組的 3 年無癌症復發存活率（RFS）完全沒有差異（HR = 0.90），總體生存期亦無改善。這印證了當手術切除原發病灶後，在缺乏抗原刺激的微小殘留病灶（MRD）環境中，免疫治療難以獨立發揮其應有的防禦波。
歷史探路者的啟示與挫敗
CheckMate 577 雖然為術後輔助免疫奠定了基礎，但其療效在胃腺癌（Adenocarcinoma）中的表現卻引發了臨床決策的重新審視。
CheckMate 577 研究針對接受過術前輔助放化療、且手術後仍有腫瘤殘留（non-pCR）的食道癌/食道胃結合部癌（GEJ）患者，給予 Nivolumab 單藥作為術後輔助治療。雖然中位無病生存期（DFS）可以顯著地翻倍，從10.8個月暴增至21.8個月，且 5 年 DFS 率分別達到 37%與 29%，但其存活率上的優勢並未在整體人群（ITT）中達到統計學顯著意義。更關鍵的是次族群的分析顯示，獲益幾乎完全由鱗癌（HR = 0.72）與 PD-1 CPS >1所驅動；在胃腺癌患者中，HR 高達 0.92，提示在 PD-L1 CPS = 0 的胃食道交界處腺癌患者中，單純術後給予 Nivolumab 輔助治療，於實務操作之際需要被謹慎地重新評估。
KEYNOTE-585 研究的折戟，暴露出複雜的複合終點設計以及化療骨架之選擇對試驗成敗的巨大影響。 KEYNOTE-585 是一項手術期前後給予 Pembrolizumab搭配化療的研究。雖然加入 Pembrolizumab 後，病理完全緩解率（pCR）實現了大幅提升，從2.0%增加至13.4%，但其主要終點之一的無事件生存期（EFS）卻未能跨過預設的統計學顯著性閾值（中位 EFS 44.4個月 vs 25.7個月, HR = 0.81）。分析其原因，一來是由於 pCR、EFS、OS 多個主要終點層級設計過於複雜；二來是該研究超過 80% 的患者使用的是顺鉑/氟尿嘧啶之雙藥化療骨架，僅約 20% 的患者使用當前國際標準的 FLOT 方案，這在一定程度上削弱了整體療效。
MATTERHORN 試驗-奠定了手術期前後使用免疫治療之新標準
MATTERHORN 試驗以「Durvalumab + FLOT」為骨架，成功打破了胃/食道胃結合部癌於手術期前後使用免疫治療之試驗屢屢折戟的魔咒。 作為一項全球多中心、隨機、雙盲的3期臨床試驗，MATTERHORN（948位）將入組患者 1:1 隨機分配至「Durvalumab + FLOT」組或「安慰劑 + FLOT」組。治療方案精確對標現行臨床實務：手術前 2 個療程的術前輔助治療，術後 2 個療程的輔助治療，隨後進行 10個療程的的 Durvalumab 單藥作為維持治療。
在手術可行性與病理完全緩解率（pCR）方面，MATTERHORN 繳出了極為亮眼的答卷。
對於外科醫師最擔心的問題-術前加入免疫治療是否會因副作用導致手術的延期或無法切除？
研究結果表明，兩組的手術完成率與 R0 切除率完全一致，手術安全性和可行性並未受到干擾。而在療效方面，Durvalumab 的加入使得病理完全緩解率直接實現了近三倍的提升（19% vs 7%，OR = 3.08），為後續的長期生存獲益打下堅實的病理基礎。
最為核心的無事件生存期（EFS）達到了極為顯著的臨床與統計學改善。 與安慰劑組相比，Durvalumab搭配FLOT組的 EFS 風險比是顯著降低（HR = 0.71）。18 個月及 24 個月的 EFS 率分別展現了 9% 和 8% 的絕對優勢。更引人矚目的是，2025 年底公布的最終總生存期結果同樣達到了統計學上的顯著性與臨床意義的雙重改善（HR = 0.78），這標誌著手術期前後給予Durvalumab搭配化療，正式成為可切除局部進展期胃/食道胃結合部腺癌的全新全球標準治療方案。MATTERHORN 臨床研究之主要終點結果對比:
pCR（病理完全緩解率）-
安慰劑 + FLOT: 7%
Durvalumab+FLOT: 19% (OR: 3.08, p<0.001)
24個月 EFS（無事件存活率）
安慰劑 + FLOT: 59%
Durvalumab+FLOT:67% (HR: 0.71, p<0.001)
臨床實務中的決策考量：精準篩選與劑量調整
在 MATTERHORN 的試驗中，PD-L1 表達水平與 MSI 狀態並非治療獲益的絕對門檻，這使得全人群覆蓋成為可能。 與晚期胃癌高度依賴 PD-L1 表達不同，MATTERHORN 亞群分析顯示，無論 PD-L1 腫瘤面積陽性率（TAP）是否1 %（HR = 0.70 vs 0.77），均能從中獲益。此外，排除微衛星高度不穩定（MSI-H）患者後，MSS 患者的 EFS 改善依舊保持高度一致（HR = 0.68），這說明這一方案的獲益並非僅由這 5% 的 MSI-H 「免疫起效人群」所拉動。因此，一旦該方案獲得核准，臨床上幾乎適用於所有符合 FLOT 條件的患者。
對於高齡或體能狀態較差（ECOG PS 1）的患者，臨床實踐中需要精細化调整 FLOT 的化療劑量，而非放棄免疫治療。 FLOT 方案雖然高效，但其骨髓抑制與胃腸道毒性顯著高於傳統的雙藥方案。在真實世界中，對於 75 歲以上的患者，我們建議主動將 FLOT 的劑量減少 20%；或者採用「雙藥起步、視耐受性再追加 Docetaxel」的階梯遞增模式。由於 Durvalumab 的加入幾乎沒有增加額外的化療相關毒性，這種靈活的骨架劑量調整能在確保患者完成圍手術期治療的同時，最大化免疫治療帶來的生存溢價。
結語與展望
手術期前後使用免疫治療已邁入新的紀元，未來的核心課題將聚焦於利用精準工具進行「治療減法（De-escalation）」與「治療加法（Escalation）」。
MATTERHORN 試驗成功證明了術前輔助免疫的啟動在長期存活中的決定性作用。然而，這也留下了一個臨床上的爭議：我們是否真的需要完成術後長達 10 個月的 Durvalumab，單一藥物作為維持性治療呢？
未來，透過循環腫瘤 DNA（ctDNA）的動態監測-評估MRD，以及數位病理技術，我們將能夠精準識別出那些在手術後已經「徹底治療」的患者，從而安全地進行去免治療，避免過度醫療與不必要的免疫相關不良反應（irAEs）；而對於 ctDNA狀態持續陽性的高風險患者，則可進一步聯合新型標靶藥物（如:CLDN18.2 抑制劑或 HER2 標靶藥物），開啟個體化精準醫學的新篇章。
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