血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
核心重點摘要：
- 乳癌異質性與表觀遺傳調控：乳癌的進展不僅依賴遺傳突變，更受到表觀遺傳機制-特別是精氨酸甲基化的嚴密調控 。
- PRMT1/5 作為關鍵調控者：蛋白質精氨酸甲基轉移酶（PRMTs）是乳癌病理生理中的關鍵調節因子，其中 PRMT1 和 PRMT5 的表現異常與預後不良及治療抗性密切相關 。
- 治療新靶點：針對這些甲基轉移酶的抑制策略，有望成為克服目前乳癌抗藥性及復發問題的關鍵臨床策略 。
乳癌治療的「隱形」阻力
作為臨床腫瘤學家，我們深知乳癌是一類極具異質性的疾病。儘管針對荷爾蒙受體（ER/PR）及 HER2 的標靶治療已大幅改善患者生存率，但約 30% 的患者最終會面臨治療失敗與耐藥 。在這些治療抗性的背後，除了經典的訊號通路突變，表觀遺傳調控（Epigenetic regulation）-如同細胞內部的「軟體更新」，正扮演著關鍵的角色，卻長期被忽視 。
精氨酸甲基化（Arginine methylation）是蛋白質轉錄後修飾（PTM）的一種，它就像是一個精密的「分子開關」，透過在蛋白質側鏈添加甲基，動態改變其空間構型、亞細胞定位及相互作用 。PRMT1 和 PRMT5 作為該家族中研究最深入的兩位核心成員，負責廣泛的 histone 及 non-histone 受質甲基化，直接影響癌細胞的增殖、侵襲及 DNA 修復 。
解決方案：破解 PRMT 介導的促癌機制
- PRMT1：作為分子開關的「增殖推進器」
我們可以將 PRMT1 的作用想像成一場「指揮交通的失靈」：在正常情況下，細胞內有多種腫瘤抑制蛋白（如 :p53）在檢查增殖訊號；但 PRMT1 過度表現後，會對這些抑制因子進行「甲基化加標」，使其失去抑制功能，細胞增殖的紅綠燈便永久停在「綠燈」狀態 。
- 機制概覽：PRMT1 透過對 p53 的甲基化，抑制其凋亡誘導功能；同時透過調控 BRCA1 的核質穿梭，增強細胞對放射線的耐受性 。
- 臨床意義：在管腔型（Luminal）乳癌中，PRMT1 的高表現直接與 Relapse-free survival (RFS) 下降相關 。
- PRMT5：複雜的「表觀遺傳改寫者」
PRMT5 的角色則更像是一位「基因組的總編輯」，它能透過對組蛋白進行對稱二甲基化（SDMA），導致特定基因啟動子（Promoter）區域的沈默化或活化 。 PRMT5 透過沈默抑制因子（如: DKK1/DKK3）來強烈活化 Wnt/β-catenin 通路，這在三陰性乳癌中尤為顯著 。此外，它亦透過調控幹細胞因子（如: FOXP1）來維持癌細胞的幹性（Stemness），這是臨床中復發與轉移的根源 。
未來的臨床策略：抑制劑的精準打擊
針對這些甲基轉移酶的抑制策略已進入轉化醫學視野：
- 單一/聯合治療：目前已有針對 PRMT5 的小分子抑制劑（如: CMP5、EPZ015666）進入臨床前與臨床試驗階段，研究顯示其能透過干擾 Cyclin D1 等增殖因子的表現，誘發癌細胞凋亡 。
- 克服抗藥性：將這些抑制劑與現有化療（如 Gemcitabine）或標靶治療（如 :CDK4/6 抑制劑）聯用，已證實能產生加成性的抗腫瘤效果，為晚期患者提供了潛在的治療契機 。
結語
作為醫師，我們理解目前的臨床瓶頸在於轉移性乳癌的高抗藥性。對 PRMT1 與 PRMT5 的深入研究不僅揭示了乳癌發生的表觀遺傳分子圖譜，更為我們提供了一套全新的「武器庫」。透過這些精準的甲基化標記，我們或許能在未來更有效地對患者進行分類，並制定更加精準的聯合治療策略，從根本上扭轉這些頑固腫瘤的發展趨勢。
參考文獻
Role of PRMT1 and PRMT5 in Breast Cancer
Int J Mol Sci. 2024 Aug 14;25(16):8854.
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