破局後EC雙標靶治療抗藥時代：BRAF V600E突變之轉移性大腸直腸癌的次線策略多路徑探索

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師

BRAF V600E突變之轉移性大腸直腸癌曾是腸癌治療中最棘手的硬骨頭。隨著BEACON CRC與BREAKWATER研究確立EC雙標靶治療（Encorafenib + Cetuximab, EC）及其聯合化療的標竿地位，患者生存期顯著延長，但隨之而來的「EC方案治療抗藥」已成為臨床腫瘤科醫師面臨的新瓶頸。

ESMO 2026公布的三項前沿的2期研究（ECLYPse, TRIDENTE, BRICKET），分別從「跨線聯合化療」、「三聯靶向再挑戰」及「ctDNA分子指導再治療」三大方向切入，為EC雙標靶治療出現抗藥後的後續策略提供了高度互補且具啟發性的臨床證據。

腫瘤進化與雙標靶治療出現抗藥的雙重困境

BRAF V600E突變具有獨特的生物學特性與高度侵襲性。該突變導致MAPK/ERK信號通路呈持續性非依賴性活化，推動腫瘤細胞異常增殖。

EC雙標靶治療（Encorafenib + Cetuximab）方案突破了單藥阻斷引發的EGFR反饋性活化。然而，在經歷EC雙標靶治療後，腫瘤細胞常透過旁路的活化（Bypass activation）或下游基因獲得性突變（如KRAS、NRAS、MAP2K1突變或MET/BRAF擴增）產生抗藥。

後續治療缺乏標準方案。一旦EC雙標靶治療方案治療失敗，傳統化療的有效率極低，如何精準選擇後續策略，成為打贏這場「二線/後線防守戰」的核心課題。

想像BRAF V600E突變的腫瘤細胞是一支擁有超級巨星的籃球隊，MAPK通路就是他們的「主力得分後衛」。EC雙標靶治療方案就像是我們派出的「雙人包夾策略」（EC雙藥阻斷），成功切斷了他的傳球與進攻路線。然而，腫瘤這支球隊不會坐以待斃，他們會快速地進行戰術調整：有的球員改由底角切入（旁路活化，如MET擴增），有的則直接更換戰術體系（下游獲得性突變，如KRAS/NRAS/MAP2K1）。當我們的防守體系（EC雙標靶治療方案）被對方破解時，教練（腫瘤科醫師）就必須在暫停後拿出全新的防守陣型（後線策略）。

三大臨床研究的多維度破局策略

策略一：ECLYPse研究-EC雙標靶治療方案跨線不停藥，聯合FOLFIRI化療方案重塑化療敏感性

ECLYPse試驗成績成功達到主要終點。

該研究評估EC雙標靶治療方案出現抗藥後，繼續使用EC雙標靶治療方案聯合FOLFIRI方案用於二線治療的療效（NCT06640166）。

臨床數據亮眼：研究入組25例患者，中位追蹤7.6個月，研究者評估的6個月疾病控制率達69.5%，中位疾病控制時間(PFS)達7.1個月；6個月和12個月存活率分別為94.1%與83.7%，且未觀察到非預期安全性訊號。

機制機制探討：腫瘤內異質性（Intratumor heterogeneity）導致部分亞群細胞仍對EC雙標靶治療方案敏感，同時EC雙標靶治療方案搭配化療具有協同增敏效應。

敵軍（腫瘤細胞）對我方原有的特種精銳小隊（EC雙標靶治療方案）產生了防禦適應。ECLYPse策略並未選擇撤回特種小隊，而是「精銳小隊不撤退，配合重型裝甲部隊（FOLFIRI化療）」進行立體化打擊。特種小隊繼續釘住並抑制那些依然敏感的敵軍主力，而重型裝甲部隊則進行大面積火力覆蓋，掃除已產生變異的側翼殘餘勢力。這種協同協作打破了單一打擊的僵局，實現了7.1個月的中位疾病控制時間。

策略二：TRIDENTE研究- EBC三標靶治療方案再挑戰（ENCO+BINI+CET）重創緩解後復發腫瘤

TRIDENTE（789RO）驗證了Encorafenib+ Binimetinib+Cetuximab三標靶治療再挑戰的臨床活性。研究針對既往對EC雙標靶治療方案初始有反應且之後才失控者、且無Encorafenib間期≥4個月的患者（jRCTs031210511）。

研究之主要終點達成：

在21例既往中位接受過3線治療的重度後線患者中，治療的緩解率(ORR)達到19.0%，疾病控制率（DCR）良好（52.4%患者腫瘤縮小），中位PFS為2.8個月，中位整體存活時間(OS)達9.6個月。

ctDNA洞察：基線ctDNA無抗藥基因組變異（KRAS/NRAS/MAP2K1/EGFR突變或MET/BRAF/KRAS擴增）者的治療緩解率更佳（25.0% vs 12.5%）。

腫瘤在經歷首輪EC雙標靶治療方案後，就像打者已經適應了投手的速球與變化球（產生耐藥）。TRIDENTE策略選擇在打者退場休息一段時間（無藥物間期≥4個月）後，再次派上這位投手上場，但這次不只投出原有的兩顆球，而是加入第三種殺手級球路-MEK抑制劑Binimetinib。這顆「三聯握球法」的極限變化球再次打破了打者的打擊節奏，成功實現了19.0%的客觀緩解率。

策略三：BRICKET研究-ctDNA引導下EC雙標靶治療方案再治療的概念驗證與反思

BRICKET試驗警示單純ctDNA陰性揀選下的EC雙標靶治療方案再治療療效有限。研究入組既往之EC雙標靶治療方案控制≥6個月、無EC雙標靶治療方案治療失敗後，ctDNA檢測並無KRAS/NRAS/MAP2K1突變及MET擴增的患者（NCT06578559）。

研究結果：

篩查30例患者，16例入組（13例為三線及以上再治療）。客觀緩解率為0%，37.5%患者達到疾病穩定（中位持續2.9個月），中位PFS為2.9個月，中位OS為9.1個月。

臨床啟示：

即便ctDNA未檢出已知DNA層面的基因組抗藥驅動變異基因，腫瘤仍可能透過表觀遺傳學、轉錄組重構或微環境改變實現抗藥；且單純客觀緩解率再治療可能不足以克服累積的抗藥壓迫。

BRICKET試圖利用高端科技VAR（ctDNA分析）來監控場上動態，當VAR確認敵方沒有派上特定的防禦大將（未檢出KRAS/NRAS/MET等硬抗藥基因）時，決定沿用上一場的進攻陣型（EC雙標靶治療方案再治療）。然而，球場上的勝負不只取決於對方陣容名單，還包含球場氣候、球員體能（表觀遺傳與微環境改變）。結果證明，僅憑VAR排除特定球員，而未調整體系（未加用化療或第三種藥物），原陣型依然難以撕開對方的防線。

三大策略綜合比較與臨床決策路徑

為利於快速擷取與評估，下表彙整 ESMO 2026 三項研究的核心數據與臨床應用價值：

展望 BREAKWATER 後時代的精準打擊策略

BRAF V600E突變腸癌的後線治療正在迎來全新格局。

ECLYPse研究的陽性結果強烈支持「EC雙標靶治療方案聯合FOLFIRI」作為EC雙標靶治療方案失敗後的首選延續方案，其7.1個月的中位PFS為後時代標準確立了嶄新標竿。

多學科與分子診斷的深度結合依然是關鍵。TRIDENTE與BRICKET研究告訴我們，再挑戰策略需要更嚴謹的患者揀選，不僅需要足夠的無藥物間期與既往應答史，更需防範非基因組耐藥機制的干擾。

未來研究方向：隨著BREAKWATER研究將EC雙標靶治療方案+化療推向一線，未來一線失敗後的耐藥機制將更為複雜。探索基於ctDNA動態監測下的聯合化療重塑、免疫跨線聯合以及新型抗體偶聯藥物（ADC）的引人入勝組合，將是腫瘤科醫師繼續攻克BRAF V600E突變之腸癌的下一個前沿戰場。

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