血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
發表於2022年《國際分子科學期刊》的一項研究指出，乳癌HDAC標靶藥物Tucidinostat (剋必達/Kepida) 合併與免疫檢查點抑制劑及小分子抗血管新生標靶藥物，可以重塑腫瘤的免疫微環境，對於初次治療及免疫檢查點抑制劑治療失效或有抗藥性之癌症，可以有效減緩腫瘤的進展。
Chidamide，在台灣又稱為Tucidinostat (剋必達/Kepid/西達本胺)是口服亞型選擇性HDAC抑制劑（HDACi）藥物，屬於亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶抑制劑，對正常細胞的副作用極小。主要用於治療復發或難治性週邊T細胞淋巴瘤患者。儘管HDACi的適應症主要集中在血液系統疾病，但其在癌症中的作用提示其在多種腫瘤類型中具有潛在的應用價值。
自2025 年12 月1 日健保已經給付於乳癌，其規定如下:
與exemestane (Aromasin/諾曼癌素)併用，適用於曾接受過至少一種治療轉移性的內分泌併用CDK4/6抑制劑治療後復發或惡化，且未曾使用exemestane之荷爾蒙接受體陽性、HER2受體陰性，且尚未出現器官轉移危急症狀 (visceral crisis)之停經後轉移性乳癌病人。
需經事前審查核准後使用，每次申請之療程以3個月為限。初次申請時需檢送病理報告及影像報告，之後每3個月申請一次，再次申請時需檢附影像資料及前次治療結果評估資料證實無惡化，才可繼續使用。本藥品與everolimus（癌伏妥/Afinitor）僅得擇一使用，除因耐受性不良，不得互換。
將血管新生之血管內皮生長因子受體（VEGFR）和PD-1免疫檢查點，使用標靶藥物進行聯合抑制，已在多種癌症中顯示出療效；然而，臨床療效仍然是有限的，仍有未滿足的臨床需求，需要進一步提高療效。
研究團隊利用小鼠結腸癌（CT26）同種異體移植呃模型，研究了剋必達合併血管內皮生長因子小分子標靶藥物(例如: cabozantinib或regorafenib等），再加上免疫檢查點抑制劑方案，並探討了其潛在的腫瘤微環境重塑機制。採用流式細胞儀和RNA定序技術評估了腫瘤微環境，以確定這些新型機制及其與治療反應顯著的小鼠的療效相關性。
與單獨使用免疫檢查點抑制劑，或cabozantinib/regorafenib合併免疫檢查點抑制劑相比，剋必達合併cabozantinib或regorafenib和免疫檢查點抑制劑的三藥物方案，可以顯著提高了腫瘤反應率和存活獲益。具體而言，以剋必達合併regorafenib和免疫檢查點抑制劑的三藥物方案，對於治療攜帶CT26腫瘤的小鼠，顯示出更高的腫瘤客觀緩解率和總存活期。在免疫檢查點抑制劑藥物治療失效或有抗藥性之小鼠中也觀察到了類似的結果。在此最佳的三藥物方案治療後，在腫瘤微環境中，RNA測序顯示mRNA的下調與白血球的遷移、細胞趨化性和巨噬細胞基因集相關；流式細胞儀分析發現，髓係來源的多形核抑制細胞和腫瘤相關的巨噬細胞的數量命顯減少。因此，剋必達合併cabozantinib或regorafenib和免疫檢查點抑制劑的三藥物方案，可能是透過減弱免疫的抑制細胞，並且恢復T細胞的活化，來觸發一種新的腫瘤微環境之重塑機制，從而提高腫瘤客觀緩解率和總存活期。
研究還發現，剋必達合併regorafenib和免疫檢查點抑制劑的三藥物方案則可以透過減弱腫瘤微環境中的免疫抑制，誘導出更持久的腫瘤特異性反應。此外，與血管內皮生長因子小分子標靶藥物再加上免疫檢查點抑制劑方案、或史室與單獨使用免疫檢查點抑制劑方案相比，由表觀遺傳免疫調節劑-剋必達所 介導的腫瘤微環境之重塑，搭配血管內皮生長因子小分子標靶藥物再加上免疫檢查點抑制劑的三藥物方案，更有利於獲得更高的腫瘤客觀緩解率，並維持更長期的抗腫瘤活性。
首先，目前尚不清楚剋必達搭配抗血管內皮生長因子小分子標靶藥物、再加上免疫檢查點抑制劑的三藥物方案治療，會影響哪些細胞激素或趨化因子所介導的細胞歸巢至腫瘤，進而影響腫瘤微環境中免疫細胞的組成與免疫抑制。
剋必達是一種口服亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑制劑，對血液系統癌症及乳癌患者有效，而且可以作為一種VISTA(V-domain Ig suppressor of T cell activation)/PSGL-1的阻斷劑，在癌症免疫治療中發揮作用，並且能夠調節宿主免疫反應，有望增強免疫檢查點阻斷療法的療效。PSGL-1 (P-selectin Glycoprotein Ligand-1) 是一種重要的細胞表面黏附分子和免疫調節蛋白，主要存在於白血球等免疫細胞，功能是調控免疫細胞遷移、黏附及發炎反應，特別是與P-、E-、L-selectin 結合，在免疫細胞歸巢、T細胞功能調控（如促進耗竭/死亡）及腫瘤免疫中扮演關鍵角色。
PD-1/PD-L1阻斷療法在癌症免疫治療的腫瘤反應率相對較低，因此亟需開發新型免疫檢查點抑制劑。與其他免疫檢查點相比，VISTA僅在腫瘤微環境的酸性條件下與其配體PSGL-1相互作用，從而壓制了CD8+ T細胞的免疫功能。另一方面，藥物重定位具有時間效率高、安全性高等優勢。然而，基於藥物重定位的VISTA/PSGL-1抑制劑的開發仍處於起步階段。研究發現剋必達對VISTA具有很強的結合親和力，剋必達能夠在酸性條件下阻斷VISTA/PSGL-1，從而顯著增強CD8+ T細胞的功能，並抑制免疫功能健全的小鼠CT26腸癌模型中的腫瘤生長。剋必達可以作為 VISTA/PSGL-1 阻斷劑在癌症免疫治療中的應用。
其次，配血管內皮生長因子小分子標靶藥物、再加上免疫檢查點抑制劑的治療方案鮮有報告免疫相關血液學不良事件以及骨髓抑制事件。只有剋必達被通報會引起顯著的血液學副作用。至於研究線之腫瘤中髓系細胞的減少可能是由於剋必達抑制了髓系細胞的歸巢，增強了免疫檢查點抑制劑合併抗血管新生標靶藥物的抗癌活性。除了調節腫瘤的微環境外，骨髓的微環境也至關重要，因為所有免疫細胞祖細胞都來自骨髓。所以，剋必達對調節骨髓和腫瘤微環境的貢獻可，能是此三藥物方案成功的關鍵之所在。
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