華佗精準醫療論壇 第007集YouTube首播公告:
題目:
EGFR突變的晚期非小細胞肺癌 化療加標靶會是更好的一線治療的選項嗎?
影片連結: https://youtu.be/zfMcfhWZXAs
2023年11月09日晚上12:00 開始
臨床試驗FLAURA的研究結果證實，第三代EGFR標靶藥物（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑）osimertinib(泰格莎/Tagrisso/奧希替尼)已經成為了EGFR敏感性突變晚期非小細胞肺癌患者的第一線治療的首選。而2023年公布的臨床試驗FLAURA2，該研究是首個探討第三代EGFR標靶藥物加上化療用於第一線治療EGFR敏感性突變晚期非小細胞肺癌患者。FLAURA2是全球多中心、開放標籤、隨機性的第三期臨床試驗，目的在評估osimertinib加上化療(pemetrexed/鉑類)用於第一線治療EGFR敏感性突變晚期非小細胞肺癌患者的療效。
臨床試驗FLAURA2收錄了初次治療的EGFR敏感性突變晚期非小細胞肺癌患者，關鍵入組的標準包括年齡滿18歲、組織學類型為病理學確認的非鱗狀非小細胞肺癌、體能狀態良好、允許有出現穩定的中樞神經系統的癌轉移。
入組患者按照1:1比例隨機分配接受osimertinib（80mg/日）搭配化療pemetrexed/鉑類的4個療程，後續再給予osimertinib（80mg/日）搭配化療pemetrexed的維持治療，或是osimertinib單藥治療的維持治療，直至疾病惡化或出現不可耐受的毒性。該研究主要終點為研究者評估的疾病控制時間（PFS），次要終點包括總體生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、中位緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）。
該研究共收錄了557例既往未經治療的EGFR（Ex19del/L858R）敏感性突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，分別有279例和278例患者被分配至osimertinib搭配化療組和osimertinib單藥組。資料分析截至2023年4月3日，兩組患者於入組前的特徵是均衡可比。主要研究終點分析結果，由研究者評估的osimertinib搭配化療組和osimertinib單藥組的疾病控制時間分別為25.5個月和16.7個月（風險比為0.62，P＜0.0001）。由獨立評審委員會(BICR)評估的兩組的疾病控制時間分別為29.4個月和19.9個月（風險比為0.62，P=0.0002）。
無論是經研究者評估還是經BICR評估，osimertinib加上化療會顯著延長患者疾病控制時間大約有9個月。疾病控制時間方面的亞組分析顯示，所有預設亞組與主要研究終點的獲益趨勢一致。由研究者評估osimertinib搭配化療組和osimertinib單藥組的ORR分別為83.2%和75.5%，中位緩解持續時間（DoR）分別為24個月和15.3個月。
亞組分析顯示，在EGFR的19外顯子缺失突變亞組中，osimertinib搭配化療組和osimertinib單藥組的疾病控制時間分別為27.9個月和19.4個月（風險比為0.60）；而在EGFR的L858R突變亞組，osimertinib搭配化療組和osimertinib單藥組的疾病控制時間分別為24.7個月和13.9個月（風險比為0.63），osimertinib加上化療會提高EGFR的L858R突變患者的疾病控制時間大約有11個月。相較於osimertinib單藥，osimertinib加上化療會大大提高了EGFR的L858R突變亞組的獲益，幫助程度接近EGFR的Ex19del 突變的亞組。
osimertinib搭配化療組和osimertinib單藥組中有腦轉移患者分別占比42%和40%，亞組分析顯示，在腦轉移亞組中，osimertinib搭配化療相較於osimertinib單藥治療，確實是可進一步提升腦轉移患者的中位疾病控制時間大約11個月（兩組分別為24.9個月與13.8個月），osimertinib搭配化療可以降低疾病進展或死亡風險53%；在入組時沒有腦轉移的亞組中，osimertinib搭配化療組的中位疾病控制時間更長，高達27.6個月（osimertinib單藥組只有 21.0個月），風險比為0.75。從以上結果可見，osimertinib搭配化療的模式能使預後相對較差（包括L858R突變和腦轉移）的族群可以因此獲益更多。此外，在亞裔中國人群中，osimertinib搭配化療的模式能夠讓疾病控制時間延長的趨勢明顯，降低疾病進展或死亡風險51%。
在客觀緩解率方面，osimertinib搭配化療組的客觀緩解率（ORR）高達83%，相較於osimertinib單藥的客觀緩解率76%，確實有明顯的增加；且osimertinib搭配化療組的中位緩解持續時間（DoR）也更為優秀（分別為24.0個月 與. 15.3個月）。
在osimertinib搭配化療組和osimertinib單藥組中，osimertinib的中位總體持續暴露藥物的時間在這兩組分別為22.3個月和19.3個月。osimertinib搭配化療組共接受了中位12個療程的pemetrexed治療，其中高達有77%患者完成了4療程的含鉑化療。
副作用的分析顯示，osimertinib搭配化療組和osimertinib單藥組之任意原因引起的嚴重等級的副作用分別為64％（主要為血液學）與27%，副作用導致停止osimertinib藥物治療分別為11% vs 6％。兩組間質性肺病的發生率分別為3%和4%。總體上，osimertinib搭配化療組和osimertinib單藥組的治療相關不良事件發生率分別為97% 與 88%，絕大多數副作用為輕/中度，osimertinib搭配化療的副作用多為良好且可以處置。
過去的研究發現，化療可以克服對EGFR標靶治療不敏感的腫瘤細胞群，從而在整個疾病過程中對腫瘤細胞達到更好的控制，所以osimertinib搭配化療可以進一步提升療效；此外，osimertinib可以抑制肺癌細胞中胸苷酸合成酶的表達，進而可以提升化療pemetrexed的療效。而FLAURA2研究為osimertinib搭配化療的新模式，相較於EGFR單一藥物的現今治療模式，提供了更好的疾病控制時間。目前發佈FLAURA2研究的結果，可能會改變目前一線標準治療，對肺癌的臨床診治將會影響深遠。
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