乳葉癌

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 乳癌合併骨轉移雖預後較佳，但常因骨病變會導致顯著的發病率。最新系統性文獻回顧分析了超過 5,000 名僅骨轉移患者的臨床數據。 臨床實務與隨機對照試驗一致證實，Palbociclib 聯合內分泌治療能大幅延長患者的無疾病惡化生存期（PFS）並維持生活品質。   攻防失衡的「禁區戰役」：僅骨轉移乳癌的臨床困境 骨骼是乳癌最常見的轉移部位，約佔轉移性乳癌的 70%。 「僅有骨轉移」則具有荷爾蒙受體敏感性，但傳統 RECIST 標準難以客觀評估，使患者常被排除於臨床試驗之外。微環境中的破骨細胞與腫瘤細胞形成「惡性循環」，引發高鈣血症、病理性骨折及脊髓壓迫等骨相關事件。 在荷爾蒙受體陰性（HR+/HER2-）的晚期乳癌戰場上，僅有骨轉移（Bone-only metastasis）常被視為一個相對「溫和」的對手。然而，這是一場漫長且伴隨高發病率的「禁區拉鋸戰」。 如果將人體的骨骼比作籃球比賽中的「籃下禁區」，健康的骨骼代謝就是一場完美的攻防演練。負責建造骨骼的「成骨細胞」就像進攻方，而負責吸收舊骨的「破骨細胞」則是防守方。在生理平衡下，兩者攻守輪替。然而，當乳癌細胞入侵禁區時，它們會勾結破骨細胞，打破防守的平衡，發動毀滅性的「禁區強攻」，導致骨質嚴重流失，引發骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫與高鈣血症等嚴重骨相關事件。 儘管這類患者通常荷爾蒙治療敏感，且相較於臟器轉移其病程進展較慢，但在臨床上面臨兩大痛點： 影像評估的「裁判盲區」： 骨轉移病灶多為成骨性或混合性的改變，在 RECIST 1.1 標準中常被歸類為「不可測量病灶」（Non-measurable lesions），這導致此群患者在過去許多關鍵臨床試驗中被拒之門外。 預後與生活品質的雙重打擊： 雖然中位生存期相對較長，但這仍是一群無法治癒的患者。如何建立堅固的防禦陣線、延緩化療介入時間，並維持其生活品質，是我們醫師迫切需要解決的課題。   細胞週期的精準防守：CDK4/6 抑制劑與荷爾蒙治療的「協同聯防」 CDK4/6 抑制劑如：Palbociclib 能夠精準鎖定 D-cyclin-CDK4/6 複合物，阻斷細胞週期從 G1 期進入 S 期。協同荷爾蒙治療阻斷上游信號，如同足球賽中的雙人聯防，形成立體的防禦體系。 要阻斷乳癌細胞在骨髓禁區內的瘋狂擴張，我們必須深

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 真實世界中的「防守戰術」是否在無形中削弱了進攻火力？ 在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性轉移性乳癌的臨床第一線治療中，CDK4/6 抑制劑 Palbociclib 併用荷爾蒙療法已是目前的標準療法，然而真實世界中的非預期減量與療程的延遲，卻可能悄悄拉低了患者的無惡化存活期（PFS）。 在隨機對照臨床試驗（如:PALOMA-2 與 PALOMA-3）中，Palbociclib 與荷爾蒙療法的併用展現了極具說服力的臨床療效，顯著延長了荷爾蒙受體陽性之轉移性乳癌患者的生存期。然而，臨床試驗中的「完美戰術」一旦進入真實世界的「常規賽季」，考驗才真正開始。   Palbociclib 最常見的副作用是骨髓抑制（以 Grade 3-4 嗜中性白血球減少症 最具代表性，發生率約 65%），常促使臨床醫師為了維持患者的生活品質或順從性，主動或被動地調降初始劑量、調整單次給藥劑量，或者延長停藥期以等待骨髓功能恢復。   在 PALOMA 試驗的嚴格指導下，合理的要減量與延遲，並未折損療效。但在臨床常規實務中，許多主治醫師基於對高齡、體重偏輕、多線治療後骨髓代償功能不佳等「衰弱患者（Clinical Frailty）」的保護心態，會傾向於進行「預期性的藥物減量或是過度放寬「延遲治療週期（Extended cycle delays）」。這種偏離原廠仿單與 NCCN 指引鎖推薦劑量強度的作法，究竟是安全下壘的戰術防守，還是平白將禁區失守、導致腫瘤早期惡化的致命失誤？這正是這項回顧性真實世界研究（Real-world study）所要解答的核心命題。   精準劑量強度的「運動賽事分析」與統計實證 統計模型指出，低於 14,250 mg 的六個月累積劑量強度，以及長達四週以上的療程延遲，是導致轉移性乳癌患者在六個月內發生早期腫瘤惡化（PD）的核心危險因子。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 先發投手的續航力與控球危機 CDK4/6 抑制劑雖顯著延長乳癌的無疾病惡化生存期（PFS），但其高度骨髓抑制的副作用經常會導致臨床治療中斷或早期停藥，使醫師面臨維持療效與管理副作用的兩難困境。 在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的晚期乳癌治療藍圖中，細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑（CDK4/6i，如 :Palbociclib、Ribociclib 及 Abemaciclib）的問世，無疑是為臨床醫師注入了一劑強心針。 回顧大型臨床試驗數據，CDK4/6i 聯合芳香環酶抑制劑（Aromatase Inhibitors）或 Fulvestrant 的組合療法，幾乎讓一線或二線治療的無疾病惡化生存期（PFS）翻倍。然而，這項強力的武器也伴隨了不可忽視的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性。 以 Palbociclib 而言，臨床上遭遇第 3 至 4 級中性白血球減少症（Neutropenia）的比例超過 60%；其他常見的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性還包括貧血（Anaemia）、血小板減少症（Thrombocytopaenia）、噁心與疲勞。這些荷爾蒙受體陽性/HER2陰性經常迫使臨床醫師採取藥物暫停（Treatment interruption）、劑量修改（Dose modification）甚至提早終止治療（Discontinuation）。數據顯示，超過三分之一的患者在接受 CDK4/6標靶治療期間需要降低劑量，且有將近四分之一的患者因無法耐受而提早停藥。 治療用Palbociclib，就像是手握一位球速高達 160 公里的明星先發投手。你知道他的壓制力極強（亦即療效卓越），但也常常伴隨著嚴重的控球危機（亦即骨髓抑制副作用）。當投手在場上開始投出保送、顯露疲態時，身為教練的我們往往陷入兩難，那究竟是該堅持不換人、維持原定的投球局數（維持原劑量 125 mg），還是果斷啟動牛棚、或是下達降低劑量的策略，以確保球員不會受損，同時又能贏得比賽？過 去，關於藥物暴露量反應關係（Exposure-response relationship）與暴露量毒性關係（Exposure-toxicity relationship）的數據有限且缺乏定論，讓我們在調度時常缺乏精準的數據指引。 群體藥物動力學揭示的「板凳深度」 大型前瞻性

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 本文針對熟練臨床治療的腫瘤科醫師，探討荷爾蒙受體陽性/HER2陽性的轉移性乳癌的治療格局演變。透過 SOLTI-1303-PATRICIA 臨床試驗的最終整體存活率數據，解析 CDK4/6 抑制劑聯合HER2標靶療法的無化療去毒性策略。 我們將利用球賽防守與進攻的生動比喻，闡明 PAM50 內在亞型（Intrinsic molecular subtypes）如何扮演賽事中的「戰術分析師」，進而實現真正的精準醫療與生物標記驅動（Biomarker-driven）的患者篩選。 傳統防守線的疲態與臨床困境 多線HER2 標靶治療後的抗藥性挑戰： 在荷爾蒙受體陽性/HER2陽性的轉移性乳癌治療中，雖然HER2 標靶藥物大幅地提升了患者的存活期，但此類疾病本質上仍不可治癒。當患者經歷多線系統性治療後，雙重受體通路（荷爾蒙受體通路與 HER2 通路）之間頻繁的「互鎖效應」與交互代償，往往讓傳統的化學治療配合HER2標靶顯得力不從心，不僅無疾病進展生存期（PFS）面臨到瓶頸，化療累積的毒性更讓患者的生活品質大打折扣。 這就像是一場高強度的棒球比賽。過去我們的防守調度非常單一性，只要 HER2 這個強棒一站上打擊區，我們就派出王牌左投-HER2 標靶療法（例如: Trastuzumab）進行正面對決。然而，癌細胞可不是省油的燈。當 HER2 通路被壓制後，它立刻啟動副甲狀腺素或雌激素受體（ER）等邊路通路，悄悄轉換打擊姿勢。更棘手的是，它還會暗中勾結下游的細胞週期核心引擎-CDK4/6 通路。這時，CDK4/6 就像是打擊線上的「隱形重砲手」，即便你成功三振了 HER2，這位隱形重砲手依然能夠把球轟出全壘打牆，導致細胞週期源源不斷地推進，臨床上便表現為HER2標靶治療的抗藥性（Resistance）。在傳統思維下，為了壓制這群強打者，教練團只能祭出「化療大棒」進行無差別的全面封鎖。但正如大家所知，這種玉石俱焚的七傷拳打法，往往在擊中癌細胞前，就先讓患者的骨髓抑制、周邊神經病變等化療副作用上身，防守線全面崩潰。如何在不使用化療的前提下，精準封鎖這條攻勢凌厲的抗藥性打擊線，便是臨床上面臨的核心難題。   雙標靶雙聯封鎖與 PAM50 的戰術調度 為打破僵局，SOLTI-1303-PATRICIA 試驗（NCT02448420）

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 腫瘤增殖的「完美防守」與抗腫瘤免疫的「無意誤傷」 CDK4/6 抑制劑聯合荷爾蒙治療雖能夠高效誘導細胞週期的停滯，但 PALLAS 與 PENELOPE-B 臨床試驗的失敗，提示了可能存在未知的免疫抑制的負面效應。 在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的早期乳癌（Early breast cancer）治療中，CDK4/6 抑制劑（CDK4/6 inhibitors）無疑是近年來的明星球員。不論是輔助治療中的 abemaciclib（MonarchE 試驗）或 ribociclib（NATALEE 試驗），都展現出降低復發風險的優異防守實力。在術前輔助治療（Neoadjuvant therapy）階段，這類藥物聯合荷爾蒙治療也能顯著調降 Ki67 增殖指數，促使高比例的患者達到完全細胞週期停滯。 然而，臨床醫學的賽場總是充滿變數。同為 CDK4/6 抑制劑的 palbociclib，在大型三期試驗 PALLAS 和 PENELOPE-B 中，卻未能轉化為臨床顯著的侵襲性無病生存期（iDFS）獲益。這不禁讓身為臨床腫瘤科醫師思考，當我們使用 palbociclib 試圖對癌細胞實施「全場緊逼防守」、全面沒收其進攻機會時，微環境中的免疫「防守防線」，是否也悄悄被自己人給「禁賽」了？ 過往的臨床前研究多傾向於樂觀地認為，CDK4/6 抑制劑能夠調升腫瘤的免疫原性（Immunogenicity），並藉由抑制調節性 T 細胞（Treg）來活化細胞毒殺性 T 細胞（Cytotoxic T cells）。但這些模型多使用單藥治療、且缺乏人類微環境的動態複雜性。在臨床實際應用中，當 palbociclib 與荷爾蒙療法強強聯手時，整體腫瘤微環境中的免疫細胞、基質細胞（Stromal cells）究竟經歷了怎樣的表觀遺傳學與轉錄組學重塑？這正是二期臨床試驗 NeoRHEA（NCT03065621）試圖為我們揭開的戰術黑盒子。   單細胞層級的戰術解析與表觀遺傳學真相 NeoRHEA 研究透過多體學分析證實，palbociclib 會顯著下調 T 細胞的 E2F 標靶基因與 G2M 檢查點的控制基因，導致組織駐留記憶型 T 細胞（TRM）與自適應的抗腫瘤免疫受損。 為了看清賽場上的每一個細微動作，NeoRHEA 研究採取了頂級的「慢

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 老化球隊的防守漏洞與內線危機 高齡之荷爾蒙受體陽性/HER2陰性轉移性乳癌在過往單用荷爾蒙治療的傳統常規臨床實踐中，面臨著整體存活受限的防禦困境。   在臨床腫瘤學的巨大球場上，面對佔乳癌亞型近七成的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期病患，高齡群體（特別是年齡大於或等於 65 歲的老將們）在遭遇 de novo 轉移性乳癌的全面突襲時，往往面臨著生理儲備受限、共病指數偏高的多重劣勢。   將乳癌細胞的增殖想像成一場狂暴的進攻。過去，我們在第一線單獨使用芳香環轉化酶抑制劑。這就像是在三分線外派出一名防守球員去阻斷雌激素的傳導，試圖卡住對方的外圍導球。然而，癌細胞的進攻戰術極為狡猾，它們能夠繞過這層外圍防線，直接透過內線的關鍵核心-Cyclin-Dependent Kinase 4/6 (CDK4/6，細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6) 來發動快攻。在沒有內線協防的情況下，高齡患者的五年的相對存活率曾經一度低迷，特別是年齡大於或等於 75 歲的患者，死亡風險更是隨著年齡增長而攀升。雖然隨機對照臨床試驗提供了不少戰術模板，但其高度篩選的年輕受試者特質，往往無法精準對應我們每天在門診遇到、充滿共病且平均年齡偏高的高齡真實世界病患。   引進 CDK4/6 Inhibitor 進行內線雙人聯防

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 藥物不良反應大數據揭示眼睛副作用的隱患，臨床醫師需建立跨學科藥物警戒防線。   在抗癌戰場上，乳癌已經超越肺癌成為全球發病率第一的惡性腫瘤。其中，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的晚期或轉移性乳癌大約占總病例的 75%。過去我們依賴荷爾蒙治療，但腫瘤細胞常透過基因突變演變出抗藥性。細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑（CDK4/6 inhibitors）的問世，成功阻斷腫瘤細胞增殖、恢復細胞週期控制，徹底顛覆了常規臨床治療範式。然而，這項精準的「戰術換人」，卻可能在我們容易忽略的部位-患者的雙眼，引發非預期的連帶傷害。   被忽視的「外野失誤」，美國FDA 不良事件報告系統的真實世界警訊 基於 FAERS 大數據的藥物警戒研究，明確指出 Palbociclib、Ribociclib 與 Abemaciclib 存在顯著的眼毒性風險差異。 身為腫瘤科臨床醫師，我們習慣將焦點放在白血球減少症（Neutropenia）、腹瀉（Diarrhea）或肝毒性等常見的全身性副作用。但正如一場高張力的棒球賽，當內野防線（全身器官）被嚴密監控時，外野（視覺器官）的防守失誤往往會給人致命一擊。人類基因組中至少有 90% 的基因會在眼部組織中表達，這讓高度分化的眼睛對小分子標靶藥物是極為敏感的。   一項最新的藥物警戒研究，回顧了 FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) 自 2015 年第一季至 2024 年第三季的真實世界數據。在 57,094 例使用 CDK4/6 抑制劑的乳癌報告中，共篩選出 1,974 例出現眼睛副作用。其中 Palbociclib 占 1,449 例，Ribociclib 占 439 例，Abemaciclib 則為 86 例。數據顯示，近視（Myopia）在嚴重病例中比例最高（57.14%）；而青光眼（Glaucoma）的死亡個案比例高達 13.64%，且多數合併心血管基礎疾病。   透過報告優勢比（ROR）、比例報告比（PRR）及貝氏神經網絡（BCPNN）分析，共發現 41 個正向信號。其中黑眼圈（Dark circles under eyes）、眼部疾病（Eye disorder）、白內障（Cataract）和失明（Blindness）的風險最為顯著。多

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 本篇聚焦於荷爾蒙受體陽性/HER2陰性乳癌獨特的雙訊號轉導通路、抗藥性機制，以及如何藉由細胞週期的調控打破治療瓶頸。   身為臨床第一線的腫瘤科醫師，面對 荷爾蒙受體陽性/HER2陽性（HER2+/HR+，俗稱「三陽性」）的乳癌患者時，內心常有一種「看得到卻打不準」的無力感。這類大約佔所有乳癌10% 的獨特亞型，其臨床行為極具挑戰性，它們對術前輔助化學治療（Neoadjuvant Chemotherapy）合併抗 HER2 標靶治療的病理學之腫瘤完全緩解率（pCR）顯著低於荷爾蒙受體陽性/HER2陰性者，但只要後續給予適當的荷爾蒙治療（Endocrine Therapy），患者的長期存活呂卻往往相當優異。這種「短期不敏感、長期看好」的生物學矛盾，本質上源於 HER2 與雌激素受體（ER）之間複雜且致命的訊號交叉對話（Crosstalk）。   本文將探討是如何透過 CDK4/6 抑制劑進行「細胞週期的控制」，為這群患者開闢全新的治療視界。   雙核心引擎的「交叉傳導」與傳統抗藥性泥淖 HER2 與荷爾蒙受體之兩大訊號通路透過 PI3K/AKT/mTOR 與 MAPK 路徑高度交叉對話，是導致傳統單一標靶治療失效的主要原因。 在傳統的治療思維中，我們習慣將荷爾蒙受體與HER2當作兩個獨立的驅動因子來對待。然而，在 荷爾蒙受體陽性/HER2陽性乳癌的微環境中，這兩條路徑根本不是兩條平行線，而是會「互通有無」的複雜網絡。當我們使用HER2標靶藥物，如:Trastuzumab 阻斷 HER2 時，腫瘤細胞會迅速啟動代償機制，透過荷爾蒙受體之基因體與非基因體途徑，上調下游的 Cyclin D1 轉錄；反之，單純使用荷爾蒙治療時，HER2 下游的 PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK 通路又會被高度活化，進而磷酸化類固醇受體輔助活化因子-3（SRC-3），繞過荷爾蒙受體受到阻斷的限制，繼續推動細胞增殖。   這兩條路徑最終交匯於 Cyclin D1-CDK4/6-Rb 軸線，這是癌細胞決定進行有絲分裂、跨越 G1/S 期的關鍵防守閘口。 不論是 HER2 帶領的生長因子風暴，還是荷爾蒙受體所主導的荷爾蒙刺激，它們最終都要通過同一個樞紐，也就是 Cyclin D1 與 CDK4/6 複合物的形成。這個複合物一經活化，

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 CDK4/6 抑制劑 Palbociclib 在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之轉移性乳癌中扮演關鍵角色，但其引發的骨髓抑制（尤其是嗜中性白血球低下）常成為臨床調劑劑量的棘手難題。   在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的轉移性乳癌治療戰場上，週期素依賴性激酶 4/6（CDK4/6）抑制劑的問世，無疑是近年最具歷史意義的轉折點。不論是在第一線與芳香環酶抑制劑（aromatase inhibitors, 如:letrozole）聯手，還是在後續治療中搭配雌激素受體破壞劑-fulvestrant，Palbociclib 都顯著延長了患者的無疾病惡化存活期（PFS）與總體存活期（OS）。 然而，這款藥物最常見的「非預期性阻礙」，就是高達 80% 至 87.5% 的副作用之一的骨髓抑制（myelosuppression），特別是嗜中性白血球低下（neutropenia）。在 PALOMA 臨床試驗中，3/4 級的嗜中性白血球低下比例甚至高達 66%。每當在病患的血液常規檢查報告中看到絕對嗜中性白血球計數（ANC）經常是攔腰折斷，許多臨床醫師往往面臨兩難：究竟該堅持不減量以確保對抗惡性腫瘤火力，還是該果斷調降劑量以策安全？ 當先發投手的體力下滑，我們該盲目迷信調低劑量嗎？ 臨床上高達近三成的患者因骨髓造血細胞非凋亡性的細胞週期停滯，而需要調整Palbociclib的劑量，引發基層對於是否損害疾病預後的疑慮。 與傳統化學治療那種如同惡意犯規、直接重擊 DNA 並導致骨髓細胞凋亡的毀滅性打法不同，Palbociclib 的嗜中性白血球低下之機轉是溫和的「暫時禁賽」。 它透過抑制 CDK4/6 蛋白，阻止視網膜母細胞瘤蛋白（retinoblastoma, Rb）的磷酸化，進而將骨髓中的前驅細胞（precursor cells）攔截在細胞週期的 G1 期到 S 期（G1-to-S phase transition） 之間。這只是一種「細胞週期的停滯（cell cycle arrest）」，細胞本身並未受損或走向死亡，只要一停藥（例如:標準療程的吃三週休一週），骨髓造血機能很快就能「解禁」並迅速復原（reversible）。 但在真實世界的臨床實踐中，這項骨髓抑制的數據往往讓前線醫師如履薄冰。根據沙烏地阿拉伯費薩爾國王醫院（King

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 當細胞分裂「跑壘員」遇上轉錄成癮的「戰術型教練」 傳統細胞週期 CDK（如 CDK4/6）主要調控細胞分裂時相的推進，猶如棒球賽中的「跑壘員」。惡性腫瘤常展現出對特定癌基因的高度「轉錄成癮性」（transcriptional addiction），其背後的核心推手為轉錄相關 CDK。僅僅阻斷細胞週期進程並不足以根除具高度侵襲性的腫瘤，必須將目光投向調控基因表達源頭的轉錄型 CDK 家族。 臨床上，我們對細胞週期調控蛋白（Cell Cycle CDKs，如 :CDK1、CDK2、CDK4 與 CDK6）早已耳熟能詳。以乳癌治療為例，CDK4/6 抑制劑（如:Palbociclib、Ribociclib）成功阻止了 Retinoblastoma (Rb) 蛋白的磷酸化，使細胞停滯在 G1 期，無法進入 S 期進行 DNA 複製。這就像是棒球場上的防守方成功地阻殺了試圖從一壘奔向二壘的「跑壘員」，終結了對方的攻勢。   然而，腫瘤細胞的狡猾不僅止於加速分裂。許多高侵襲性腫瘤（如:三陰性乳癌、胰腺導管腺癌等）之所以難纏，是因為它們演化出了對特定致癌基因（如 :MYC、MCL-1）的「轉錄成癮性」。此時，腫瘤細胞不再只是單純複製，而是瘋狂地將 DNA 轉錄為 mRNA，以維持其生存與抗藥性。   這時，調控轉錄進程的「轉錄相關細胞週期蛋白依賴性激酶」（Transcription-associated CDKs，簡稱 tCDKs），包括: CDK7、CDK8、CDK9、CDK12 及 CDK13便粉墨登場。它們不直接負責「跑壘」（亦即細胞分裂），而像是籃球場上的「戰術教練」或「控球後衛」，精準掌控著每一次的進攻（亦即基因轉錄）的節奏與路徑。   如果我們只是防守跑壘員，卻放任對方的戰術教練在場邊源源不絕地輸送新戰術（亦即致癌轉錄產物），腫瘤終將突破防線。因此，如何精準地打擊這些轉錄型 CDK，已成為當前腫瘤藥物研發與臨床轉譯醫學的熱點。   解析 tCDKs 在轉錄週期中的「球隊分工」與精準標靶策略 轉錄型 CDK（如:CDK7/8/9/12/13）在 RNA Polymerase II（RNA Pol II）的 C-terminal domain（CTD）磷酸化中各司其職。而CDK7 作為「四分衛」啟動轉錄；CDK9