血液腫瘤科 陳駿逸醫師 人類使用熱治療癌症的最早歷史，根據考察可以追溯到古埃及。 根據記載有古埃及科學醫學方法的《埃德溫·史密斯紙莎草紙/Edwin Smith Papyrus》，早在公元前2600 年左右，有一位名叫伊姆霍特普的埃及博學家用加熱的火棍，燒掉了乳房上長出的腫塊。而公元前 2000 年，使用燒灼去局部破壞腫瘤，已經成為當時廣泛使用的癌症治療方法。 而古希臘醫者-希波克拉底在他的格言87中說道： “藥物不能治癒的疾病，可以用刀來治愈。 ”刀不能治者，火能治之。那些火不能治癒的必須被認為是不治之症”。 而在公元936－1013年：阿拉伯人就開始以燒紅的烙鐵來治療頭頸部的腫瘤。 儘管過去醫界對於免疫系統的了解還是很原始，但在 19 世紀末，醫生開始意識到熱不僅可以殺死腫瘤，好像可以驅動身體某個能力(現在知道是免疫力)，去破懷癌症。 後來也有人指出，感染有時會讓癌症緩解。 1866年，德國的Busch醫生曾經報告說，他的惡性肉瘤病人在感染丹毒後兩年內，腫瘤竟然完全消失。
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 有多種可以局部加熱腫瘤的方法。早先是將腫瘤暴露在外部光照射下（例如:紅外光），或是將腫瘤部位浸入熱水浴中。這些方法只適用於外部容易接近的腫瘤，例如皮膚腫瘤，但不適用於內臟器官上的腫瘤，甚至對於皮膚表淺腫瘤，精確溫度和空間分布之的控制也很困難。 一種較為積極的方法是將金屬探針插入腫瘤內，並優先傳遞能量至金屬探針中沉積熱量。可以使用微波或無線電波，來提高腫瘤內的溫度，這種方法可以使溫度快速大幅地提升，用於消融腫瘤之目的。然而，它往往會在整個腫瘤上形成顯著的溫度梯度，而這種大的溫度梯度使其對於想要在實現刺激免疫力的反應之治療，成效也比較小， 高強度聚焦超音波（HIFU刀）技術的最新進展，已經實現了內臟器官的非侵入性加熱的方式，對於不靠近表面的腫瘤可以藉此技術來達成局部熱治療的目的，而影像技術的搭配，通常對於確保加熱發生在腫瘤內的預定位置和溫度範圍上，有加分的效果。 最近，奈米材料與適當的外部能源活化奈米材料之產生熱量方式亦被用於局部熱治療。當奈米顆粒合理均勻地分佈在整個腫瘤中時，此方法可以實現更精確的溫度控制和腫瘤內更均勻的溫度分佈，而這種nanoparticles熱治療對於熱量分佈和控制的改善，正在促進腫瘤局部熱治療如何刺激全身抗腫瘤免疫反應的更多研究。
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 當將局部腫瘤加熱至39-45℃範圍內的溫度，可以阻止癌細胞的增殖並殺死癌細胞，其對癌細胞之影響的程度取決於加熱的溫度和暴露在該溫度下的時間的組合，它們一起被稱之為熱劑量。當癌細胞暴露在高溫時，會發生一些變化。雖然加熱會改變癌細胞膜的特性，導致細胞形態、細胞內鈉和鈣水平以及膜電位的改變。令人驚訝的是，這些現象都與癌細胞的死亡率沒有很好的相關性，因此似乎不是熱誘導細胞毒殺性的直接機制。 除了細胞膜外，癌細胞內的二級結構蛋白質被認為是對熱最敏感的生物分子，蛋白質的變性可能會介導輕度高溫所帶來的許多影響。儘管DNA本身在39-45°C的溫度下並不會損壞，但由於此時合成酶和聚合酶會變性和聚集，DNA的自身合成和聚合尤其對熱更加敏感，這被認為對細胞的健康會有很大的影響。而負責其他重要細胞活動（例如 DNA 修復）的蛋白質功能受損，也可能與此有關。 一般來說，在足夠的熱劑量給予後，癌細胞會透過壞死（細胞迅速失去膜的完整性）或凋亡（觸發程序性的細胞死亡），而每種死亡都有不同的免疫調節活性。 最初，局部溫熱治療的目的只是燒掉癌細胞，將腫瘤清除，類似於手術。由於過去已知熱劑量與細胞毒殺性之間存在著正相關性，因此人們認為加熱溫度越高，抗癌效應會越好。然而，在過去的20年裡，越來越多的證據表明，加熱腫瘤至39-45°C的溫度範圍，可以帶來意想不到的好處，提高抗腫瘤的免疫力，在上述的範圍內，不同溫度下會發生不同的免疫活化機制（如下圖 ）。 局部腫瘤的溫熱治療會誘導的不同免疫活化機制。 加熱癌細胞會增加了 MICA(一種NKG2D 配體)和第一類 MHC 的表面表達，會因此使得癌細胞分別對 NK(自然殺手)細胞和 CD8+ T 細胞的裂解作用，更加敏感。 (B) 加熱過的癌細胞會釋放 HSP(熱休克蛋白)，進而活化 NK 細胞和 APC(抗原呈遞細胞)。 HSP 含有潛在的腫瘤抗原，當APC 吸收了HSP-抗原複合物，會將其內的腫瘤抗原交叉呈現給 CD8+ T 細胞。 (C) 被加熱的癌細胞會釋放出外泌體。外泌體含有潛在的腫瘤抗原，當APC 吸收了腫瘤抗原，並將抗原交叉呈現給 CD8+ T 細胞。 (D) 腫瘤中的免疫細胞，例如 NK 細胞、CD8+ T 細胞和樹突細胞(DC)，也會因為被加熱而並被活化。 (E)加熱後，腫瘤內的血管系統會變得更具滲透性
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 手術不可切除的局部復發性乳癌常常會導致危及生命的情況和生活品質的嚴重影響。大多數患者在復發前之主要治療期間都已經接受過放射治療，並且由於存在不可接受的放療之累積毒性風險，可能會拒絕復發性乳癌之時使用標準劑量的再次放射治療 (簡稱re-RT)。因此，有效的腫瘤控制常常無法達成。 給予輕度熱療（加熱至39-43°C），即使在先前已經接受過放射治療處理後，也可以顯著減少再次放療所需要的療劑量和達成有效的腫瘤反應，且毒性是可接受的。再次放療的相關急性和晚期毒性僅限於 1 級和 2 級。 大約有 75% 的原發性乳癌病例，可以透過乳房保留手術 (BCS) 切除腫瘤組織，而避免全乳房切除術。在標準程序中，BCS 之後會進行輔助放射治療，使用 50-60 Gy 的放療總劑量，以根除殘餘的癌細胞、並降低局部復發的風險。 早期乳癌篩檢以及手術和放療技術的改進，改善了乳癌局部復發的中位數發病率降低至每年 0.6%。然而，隨著乳癌長期存活者數量的增加，日後局部復發風險的患者數量也會因此增加，從而導致局部復發率的中位數累積達到 6.2%。其中以停經前的三陰性乳癌患者，癌症復發率是比較高，而且復發的間隔時間也較短。 BCS 後首次出現的局部復發性乳癌通常會進行全乳房切除術治療，在某些情況下甚至會進行再度的 BCS治療，而後選擇第二次輔助放射治療，但必須權衡累積放射治療之毒性，及其可能會導致嚴重副作用的風險。 如果復發的腫瘤無法透過全乳房切除術、在足夠的安全範圍內完全切除，或者病理學家在再次切除組織的手術邊緣發現癌細胞，那麼所謂的「微觀癌症」之後就具有很高的肉眼可見之復發風險。此外，先前照射區域之胸壁的局部復發，通常是不可手術切除的和/或是需要複雜的外科手術方可切除，這往往會導致重大損傷。由於預期再次放療可能對心臟、肺和肋骨產生不可接受的毒性，所以往往無法進行另一次標準劑量的放射治療，所以可能較無法有效控制腫瘤。
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 目前，根據價熱的溫度的不同，腫瘤溫熱治療可分為熱消融和輕度的腫瘤溫熱治療。 熱消融是將腫瘤內的溫度升高到60°C以上，導致腫瘤中心區域直接壞死。相較之下，腫瘤溫熱治療在相對較低的溫度下進行，通常在 41-45°C 範圍內，以誘導對腫瘤細胞的損傷。此外，溫熱治療與放射治療的聯合治療外，輕度溫熱治療與化療和免疫療法在內的聯合治療方案，有更大的發展空間。腫瘤溫熱治療可以作為放療、化療和免疫治療中的輔助治療，增強放療的有效性，增加化療藥物的攝取，並透過誘導免疫原性細胞的死亡來重新編程腫瘤微環境，從而促進內源性免疫細胞的招募。 免疫檢查點抑制劑開創了癌症治療的新時代；然而，免疫檢查點抑制劑的藥物僅僅僅對部分的癌症患者有效。免疫檢查點抑制劑治療的療效與腫瘤微環境有著密切相關。 長期以來，發燒被認為可以直接調節免疫反應，而腫瘤溫熱治療引發的人造式的「發燒」，藉由提供熱休克蛋白（HSP）的信號，以及隨後激活免疫系統來調節腫的瘤免疫微環境。腫瘤溫熱治療與免疫檢查點抑制劑治療結合有確切之潛在的協同效應。
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 眾所周知，腫瘤溫熱治療可以增強癌症放射線治療和化療的效果。 腫瘤溫熱治療還可以增強標靶治療、免疫細胞治療和免疫檢查點抑制劑的效果。 2005年6月至2023年12月期間，日本大阪的癌症免疫化療中心治療了3,419名晚期或復發癌症患者。 其中2,329名患者接受樹突細胞治療，治療有效率達25.4%。有140例患者接受樹突細胞療法和免疫檢查點抑制劑的藥物合併治療，其治療有效率高達56.4%，免疫檢查點抑制劑的藥物治療如果加入腫瘤溫熱治療後，其治療有效率可以從40.0%提高到57.7%。 腫瘤溫熱治療之高溫可以促進免疫細胞浸潤於腫瘤組織，進而增強第一型的MHC及PD-L1。先前動物實驗證實腫瘤溫熱治可以療促進免疫細胞浸潤，會增加 p-STAT1 和 IRF1，隨後增加 PD-L1 蛋白的表達。 腫瘤溫熱治療透過高溫，導致免疫細胞加強浸潤於腫瘤組織，以及 透過p-STAT1 和 IRF1 的路徑，進而增加PD-L1 蛋白的表達，如此便能增加免疫檢查點抑制劑的藥物和免疫細胞療法之抗腫瘤療效。
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 癌症免疫療法在未來的癌症治療中表現出巨大的潛力，但不幸的是，由於治療效果低且可能存在嚴重的免疫毒性，臨床上還不能廣泛適用。原發性腫瘤消融和模擬轉移性腫瘤抑制性腫瘤熱消融和檢查點抑制免疫治療藥物的組合，發揮了對腫瘤發生性和轉移性的巨大潛力。… 目前，用於癌症治療的局部腫瘤之溫熱治療目的可用於消融，作為手術的替代方案，與化療和/或放射治療相結合，可以增強這些傳統療法的效果。 眾所周知，免疫系統的活化對於治療轉移性癌症成是否成功，是至關重要的，透過對腫瘤加熱，增強抗腫瘤免疫力的潛力，已成為癌症研究的一個不斷增長的領域。目前，用於癌症治療的局部腫瘤熱療要么用於消融目的，作為手術的替代方案，要么不太頻繁地與化療和/或放射治療相結合，以增強這些傳統療法的效果。 對腫瘤加熱，可以引發許多抗腫瘤免疫反應的不同機制，包括腫瘤細胞的損傷、腫瘤表面分子變化、熱休克蛋白、外泌體、對免疫細胞的直接影響、腫瘤血管系統的變化。這些研究提供了證實，局部腫瘤溫熱治療確實可以激活了各種全身性抗腫瘤免疫反應，從而減緩了腫瘤的生長。 腫瘤的溫熱治療是一種將身體特定部位或全身的溫度，加熱至高於正常溫度以達到治療效果的治療方法。
文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 血液腫瘤科 陳駿逸醫師 根據臨床治療目標和現有技術，溫熱治療可分為三大類：局部熱治療、局部與全身性熱治療或全身性熱治療(簡稱全身熱療/WBH)。臨床上使用的局部加熱技術包括間質熱療和消融、高強度聚焦超音波（HIFU）、掃描聚焦超音波（SFUS）、電穿孔、奈米粒子加熱、管腔內加熱和表面加熱。相比較之下，全身熱療（WBH）其目的在提高整個有機體的溫度。因此，這種作用方式可以改善局部和全身性的癌症治療 目前全身性熱療（WBH）過去在癌症治療的應用，主要關注於加熱至身體會出現發燒範圍溫度的FRWBH（Fever Range WBH），這種治療對腫瘤微環境產生正面影響，如果是要增加腫瘤微環境的血流量和含氧量之作用需要在相對較低的熱治療溫度（約 39°C）下變得較活躍，當熱治療至 41–42°C 左右達到峰值，所以FRWBH可以減少腫瘤微環境(TME)的缺氧情形；腫瘤微環境和免疫系統之間是緊密交織的關係，而FRWBH可以增強腫瘤微環境的定向免疫反應力。免疫功能影響也會影響心理，目前已經證明FRWBH同時可以幫助癌症患者減少心理壓力、抗憂鬱、幫助睡眠和潛在的鎮痛作用，且患者有較好的耐受性和較高的可接受性。 根據溫熱治療之目標身體核心溫度，可以將全身熱療分為三個等級： 低於5 °C 的輕度 WBH、 5 至 40.5 °C 之間的中度 WBH（也稱為加溫到發燒範圍的 WBH），簡稱為FRWBH 極度的 WBH，溫度需要高於5 °C。 化療藥物中的鉑類，尤其是順鉑，是在溫熱治療增強藥效方面研究最全面的化療藥物。當溫熱治療的溫度輕微升高至 39 °C 時，就可以觀察到溫熱治療增強藥效，但當溫度高於 41 °C 時，可以觀察到更強的熱增強藥效的比值(簡稱TER)，如此可以增強針化療藥物對遠端轉移癌細胞的細胞毒殺作用。
文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 血液腫瘤科 陳駿逸醫師 熱治療(hyperthermia)是癌症治療中的一種治療方式。而在臨床上經常應用的溫熱治療，指的是將人體加熱至39-45°C，用以增加放射治療和化學治療的敏感性。 熱治療中的熱消融指的是將腫瘤處加熱超過50°C的溫度，然後直接破壞腫瘤細胞。熱治療的有效實現，需要仰賴高品質的加熱設備、精確的溫度劑量測定和充分的品質控制。近幾十年來，已經提出並開發了多種類型的設備，它們在技術、加熱深度、聚焦能力以及加熱焦點的大小方面差異很大。臨床上使用的加熱技術包括電磁波或是超音波加熱、熱灌注和傳導加熱。 根據臨床治療目標和現有技術，溫熱治療可分為三大類：局部熱治療、局部與全身性熱治療或全身性熱治療。臨床上使用的局部加熱技術包括間質熱療和消融、高強度聚焦超音波（HIFU）、掃描聚焦超音波（SFUS）、電穿孔、奈米粒子加熱、管腔內加熱和表面加熱。 局部性熱治療技術包括相控陣系統、電容系統和隔離灌注。而全身性熱治療的重點則在防止熱量的流失，並且關注於熱量在體內包存。 熱治療是借助操縱身體或組織的溫度來治療疾病。熱治療在治療惡性腫瘤方面有著悠久的歷史，古代的希臘人就已經使用過熱治療癌症。有文獻指出，19世紀末有患者因為細菌感染而發高燒，導致惡性腫瘤自然的消退。
文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 先談談全身性溫熱治療 (WBH) 的歷史 許多古文明的傳統醫學都會藉由喝溫開水、泡澡、熱水浴、浸熱沙或是汗蒸，對人的身體進行物理性的加熱，會有有益身體健康或是治療某些疾病的效果。早在十七世紀，英國醫生托馬斯·西德納姆爵士就已經在爭議性的討論中提出了這樣的觀點：“發燒本身就是大自然的工具”，他強調發燒只是一種需要處理的麻煩身體症狀，但實質上卻是機體刺激自我修復過程的一種機制。 在醫學界導入消炎藥物和抗生素之前，古時候的醫生會故意引發患者、或是讓其受到感染到當時認為是可能會危及生命、無法治癒的感染性疾病，藉以引起強烈的發燒反應，來治療疾病，而這也是醫師巧妙、甚至苦思要如何利用身體免疫力誘發去治療疾病的斑斑歷史痕跡。其中，朱利葉斯·瓦格納-賈雷格 (Julius Wagner-Jauregg) 更因為注射瘧疾寄生蟲治療麻痺性癡呆，而榮獲 1927 年諾貝爾生理學和醫學獎的桂冠，同時他也報告此舉會改善憂鬱症。 而在癌症治療領域中，也有許多醫生著墨、甚至說是沉溺於這個思惟。早在 1866 年，Wilhelm Busch 就注意到癌友出現發燒反應與腫瘤的消退之間有一定的關聯性，而 Friedrich Fehleisen 觀察到了罹患嚴重丹毒的癌症患者，腫瘤反而會因此出現緩解；其中利用發燒治療腫瘤最富盛名的，當屬美國外科醫生”W.B. Coley”。 Coley醫生利用靜脈注射由丹毒鏈球菌和神奇芽孢桿菌所組成的混合物，竟然讓一位肉瘤的病例其腫瘤完全消失， Coley醫生不但報告此案例，且更積極地以此為架構開發出了「科利毒素」，在那個年代科利毒素確實讓部分難治性的惡性腫瘤得到緩解，Coley 醫生也因此被公認為當代「抗癌免疫療法之父」。 直到 20 世紀 的60 年代，使用致熱藥物（例如 Pyrifer、Pyrexal、Vaccineurin）的「主動發燒療法」以及全身性熱療（用物理的方法讓身體變暖），在當年被廣泛接受為是一種醫學療法。 「熱浴」更被全面性地接受為治療感染性和發炎性疾病的方法。 1960 年，Martin Heckel更設計出了全世界有史以來的第一個全身性熱療 (WBH) 設備，該設備則是使用近紅外線加熱，並作為熱水浴的替代品，這台設備更是高禾醫院目前使用之德國赫克爾(Heckel)紅外線全身熱療儀的前身