腫瘤熱治療

血液腫瘤科 陳駿逸醫師 腫瘤溫熱治療通常可與化療和放療合併用於癌症治療。最近，免疫療法已成為一個熱門的研究領域，透過同步進行之免疫療法和熱治療，目前呈現出令人振奮的新方向。   腫瘤溫熱治療是指利用熱量去提高全身和/或局部腫瘤組織的溫度，藉此治療惡性腫瘤。臨床上可以單獨使用腫瘤溫熱治療，也可與放射治療、化療、免疫治療等其他方法合併使用。腫瘤溫熱治療可以依給予的方式主要分為3類：局部腫瘤溫熱治療 、區域腫瘤溫熱治療及全身性腫瘤溫熱治療。   局部腫瘤溫熱治療可以提高局部腫瘤的溫度，藉此治療皮膚或自然體表上之腫瘤，例如頸部淋巴結轉移和皮膚腫瘤。   局部腫瘤溫熱治療也可以透過加熱，去增加其對於器官或四肢的灌注，或是進行腹腔內熱治療，通常也可與化療和深部腫瘤的射頻消融合併使用。而全身性腫瘤溫熱治療多用於治療轉移性的癌症。   熱治療是一種根據腫瘤組織和正常組織對熱的不同反應，加熱病變部位以治療腫瘤的療法。腫瘤中的血管與正常組織的血管不同。正常的血管系統是由小動脈、微血管和靜脈組成的網路。相較之下，腫瘤血管聚集成混亂的毛細血管網絡，其中大部分缺乏平滑肌肉層和神經支配。局部熱治療可以造成血管擴張，血流灌注增加，改善腫瘤的氧合程度，進而減輕發炎和深部組織充血，並降低痛覺神經的興奮性，進而緩解疼痛。   但當加熱溫度高於42°C 時，腫瘤血管系統會因滲透性增加，而直接受損，導致微環境中液體和蛋白質的積聚，並導致間質液的壓力升高，進而導致血管受壓和進一步的血管灌注減少。但在加熱至輕度高溫的過程中，反而導致腫瘤血管的損傷機制，腫瘤的生長和增殖會受到抑制。細胞骨架和細胞膜結構的改變，可以破壞腫瘤細胞的運動、細胞內的訊號傳導，進一步抑制腫瘤的生長和轉移。   區域性加熱至輕度高溫的腫瘤溫熱治療合併化療，可以提高乳癌多發性肝轉移患者的化學治療效果，過程中可以顯著加速化學分子氧與細胞代謝物之間的相互作用，導致腫瘤及其微環境中的氧化壓力顯著增強，並增加化療誘導的細胞凋亡。   對於晚期卵巢癌和大腸直腸癌，廣泛的腹膜轉移往往是預後不良的象徵。在這些患者中，腹膜復發是一個主要問題。由於腹腔給藥的高選擇性和局部腹腔內化療的藥物動力學特徵，讓HIPEC(Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy /腹腔溫熱化學治療) 對晚期卵巢癌和大腸直腸癌患者的生存具有積極

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   人類使用熱治療癌症的最早歷史，根據考察可以追溯到古埃及。 根據記載有古埃及科學醫學方法的《埃德溫·史密斯紙莎草紙/Edwin Smith Papyrus》，早在公元前2600 年左右，有一位名叫伊姆霍特普的埃及博學家用加熱的火棍，燒掉了乳房上長出的腫塊。而公元前 2000 年，使用燒灼去局部破壞腫瘤，已經成為當時廣泛使用的癌症治療方法。   而古希臘醫者-希波克拉底在他的格言87中說道： “藥物不能治癒的疾病，可以用刀來治愈。 ”刀不能治者，火能治之。那些火不能治癒的必須被認為是不治之症”。   而在公元936－1013年：阿拉伯人就開始以燒紅的烙鐵來治療頭頸部的腫瘤。   儘管過去醫界對於免疫系統的了解還是很原始，但在 19 世紀末，醫生開始意識到熱不僅可以殺死腫瘤，好像可以驅動身體某個能力(現在知道是免疫力)，去破懷癌症。   後來也有人指出，感染有時會讓癌症緩解。 1866年，德國的Busch醫生曾經報告說，他的惡性肉瘤病人在感染丹毒後兩年內，腫瘤竟然完全消失。

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   有多種可以局部加熱腫瘤的方法。早先是將腫瘤暴露在外部光照射下（例如:紅外光），或是將腫瘤部位浸入熱水浴中。這些方法只適用於外部容易接近的腫瘤，例如皮膚腫瘤，但不適用於內臟器官上的腫瘤，甚至對於皮膚表淺腫瘤，精確溫度和空間分布之的控制也很困難。   一種較為積極的方法是將金屬探針插入腫瘤內，並優先傳遞能量至金屬探針中沉積熱量。可以使用微波或無線電波，來提高腫瘤內的溫度，這種方法可以使溫度快速大幅地提升，用於消融腫瘤之目的。然而，它往往會在整個腫瘤上形成顯著的溫度梯度，而這種大的溫度梯度使其對於想要在實現刺激免疫力的反應之治療，成效也比較小，   高強度聚焦超音波（HIFU刀）技術的最新進展，已經實現了內臟器官的非侵入性加熱的方式，對於不靠近表面的腫瘤可以藉此技術來達成局部熱治療的目的，而影像技術的搭配，通常對於確保加熱發生在腫瘤內的預定位置和溫度範圍上，有加分的效果。   最近，奈米材料與適當的外部能源活化奈米材料之產生熱量方式亦被用於局部熱治療。當奈米顆粒合理均勻地分佈在整個腫瘤中時，此方法可以實現更精確的溫度控制和腫瘤內更均勻的溫度分佈，而這種nanoparticles熱治療對於熱量分佈和控制的改善，正在促進腫瘤局部熱治療如何刺激全身抗腫瘤免疫反應的更多研究。

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   目前，根據價熱的溫度的不同，腫瘤溫熱治療可分為熱消融和輕度的腫瘤溫熱治療。   熱消融是將腫瘤內的溫度升高到60°C以上，導致腫瘤中心區域直接壞死。相較之下，腫瘤溫熱治療在相對較低的溫度下進行，通常在 41-45°C 範圍內，以誘導對腫瘤細胞的損傷。此外，溫熱治療與放射治療的聯合治療外，輕度溫熱治療與化療和免疫療法在內的聯合治療方案，有更大的發展空間。腫瘤溫熱治療可以作為放療、化療和免疫治療中的輔助治療，增強放療的有效性，增加化療藥物的攝取，並透過誘導免疫原性細胞的死亡來重新編程腫瘤微環境，從而促進內源性免疫細胞的招募。   免疫檢查點抑制劑開創了癌症治療的新時代；然而，免疫檢查點抑制劑的藥物僅僅僅對部分的癌症患者有效。免疫檢查點抑制劑治療的療效與腫瘤微環境有著密切相關。   長期以來，發燒被認為可以直接調節免疫反應，而腫瘤溫熱治療引發的人造式的「發燒」，藉由提供熱休克蛋白（HSP）的信號，以及隨後激活免疫系統來調節腫的瘤免疫微環境。腫瘤溫熱治療與免疫檢查點抑制劑治療結合有確切之潛在的協同效應。  

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   眾所周知，腫瘤溫熱治療可以增強癌症放射線治療和化療的效果。   腫瘤溫熱治療還可以增強標靶治療、免疫細胞治療和免疫檢查點抑制劑的效果。   2005年6月至2023年12月期間，日本大阪的癌症免疫化療中心治療了3,419名晚期或復發癌症患者。 其中2,329名患者接受樹突細胞治療，治療有效率達25.4%。有140例患者接受樹突細胞療法和免疫檢查點抑制劑的藥物合併治療，其治療有效率高達56.4%，免疫檢查點抑制劑的藥物治療如果加入腫瘤溫熱治療後，其治療有效率可以從40.0%提高到57.7%。   腫瘤溫熱治療之高溫可以促進免疫細胞浸潤於腫瘤組織，進而增強第一型的MHC及PD-L1。先前動物實驗證實腫瘤溫熱治可以療促進免疫細胞浸潤，會增加 p-STAT1 和 IRF1，隨後增加 PD-L1 蛋白的表達。   腫瘤溫熱治療透過高溫，導致免疫細胞加強浸潤於腫瘤組織，以及 透過p-STAT1 和 IRF1 的路徑，進而增加PD-L1 蛋白的表達，如此便能增加免疫檢查點抑制劑的藥物和免疫細胞療法之抗腫瘤療效。  

血液腫瘤科 陳駿逸醫師 癌症免疫療法在未來的癌症治療中表現出巨大的潛力，但不幸的是，由於治療效果低且可能存在嚴重的免疫毒性，臨床上還不能廣泛適用。原發性腫瘤消融和模擬​​轉移性腫瘤抑制性腫瘤熱消融和檢查點抑制免疫治療藥物的組合，發揮了對腫瘤發生性和轉移性的巨大潛力。…   目前，用於癌症治療的局部腫瘤之溫熱治療目的可用於消融，作為手術的替代方案，與化療和/或放射治療相結合，可以增強這些傳統療法的效果。   眾所周知，免疫系統的活化對於治療轉移性癌症成是否成功，是至關重要的，透過對腫瘤加熱，增強抗腫瘤免疫力的潛力，已成為癌症研究的一個不斷增長的領域。目前，用於癌症治療的局部腫瘤熱療要么用於消融目的，作為手術的替代方案，要么不太頻繁地與化療和/或放射治療相結合，以增強這些傳統療法的效果。   對腫瘤加熱，可以引發許多抗腫瘤免疫反應的不同機制，包括腫瘤細胞的損傷、腫瘤表面分子變化、熱休克蛋白、外泌體、對免疫細胞的直接影響、腫瘤血管系統的變化。這些研究提供了證實，局部腫瘤溫熱治療確實可以激活了各種全身性抗腫瘤免疫反應，從而減緩了腫瘤的生長。   腫瘤的溫熱治療是一種將身體特定部位或全身的溫度，加熱至高於正常溫度以達到治療效果的治療方法。

文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 血液腫瘤科 陳駿逸醫師   根據臨床治療目標和現有技術，溫熱治療可分為三大類：局部熱治療、局部與全身性熱治療或全身性熱治療(簡稱全身熱療/WBH)。臨床上使用的局部加熱技術包括間質熱療和消融、高強度聚焦超音波（HIFU）、掃描聚焦超音波（SFUS）、電穿孔、奈米粒子加熱、管腔內加熱和表面加熱。相比較之下，全身熱療（WBH）其目的在提高整個有機體的溫度。因此，這種作用方式可以改善局部和全身性的癌症治療   目前全身性熱療（WBH）過去在癌症治療的應用，主要關注於加熱至身體會出現發燒範圍溫度的FRWBH（Fever Range WBH），這種治療對腫瘤微環境產生正面影響，如果是要增加腫瘤微環境的血流量和含氧量之作用需要在相對較低的熱治療溫度（約 39°C）下變得較活躍，當熱治療至 41–42°C 左右達到峰值，所以FRWBH可以減少腫瘤微環境(TME)的缺氧情形；腫瘤微環境和免疫系統之間是緊密交織的關係，而FRWBH可以增強腫瘤微環境的定向免疫反應力。免疫功能影響也會影響心理，目前已經證明FRWBH同時可以幫助癌症患者減少心理壓力、抗憂鬱、幫助睡眠和潛在的鎮痛作用，且患者有較好的耐受性和較高的可接受性。   根據溫熱治療之目標身體核心溫度，可以將全身熱療分為三個等級： 低於5 °C 的輕度 WBH、 5 至 40.5 °C 之間的中度 WBH（也稱為加溫到發燒範圍的 WBH），簡稱為FRWBH 極度的 WBH，溫度需要高於5 °C。   化療藥物中的鉑類，尤其是順鉑，是在溫熱治療增強藥效方面研究最全面的化療藥物。當溫熱治療的溫度輕微升高至 39 °C 時，就可以觀察到溫熱治療增強藥效，但當溫度高於 41 °C 時，可以觀察到更強的熱增強藥效的比值(簡稱TER)，如此可以增強針化療藥物對遠端轉移癌細胞的細胞毒殺作用。  

文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 血液腫瘤科 陳駿逸醫師 熱治療(hyperthermia)是癌症治療中的一種治療方式。而在臨床上經常應用的溫熱治療，指的是將人體加熱至39-45°C，用以增加放射治療和化學治療的敏感性。   熱治療中的熱消融指的是將腫瘤處加熱超過50°C的溫度，然後直接破壞腫瘤細胞。熱治療的有效實現，需要仰賴高品質的加熱設備、精確的溫度劑量測定和充分的品質控制。近幾十年來，已經提出並開發了多種類型的設備，它們在技術、加熱深度、聚焦能力以及加熱焦點的大小方面差異很大。臨床上使用的加熱技術包括電磁波或是超音波加熱、熱灌注和傳導加熱。   根據臨床治療目標和現有技術，溫熱治療可分為三大類：局部熱治療、局部與全身性熱治療或全身性熱治療。臨床上使用的局部加熱技術包括間質熱療和消融、高強度聚焦超音波（HIFU）、掃描聚焦超音波（SFUS）、電穿孔、奈米粒子加熱、管腔內加熱和表面加熱。   局部性熱治療技術包括相控陣系統、電容系統和隔離灌注。而全身性熱治療的重點則在防止熱量的流失，並且關注於熱量在體內包存。   熱治療是借助操縱身體或組織的溫度來治療疾病。熱治療在治療惡性腫瘤方面有著悠久的歷史，古代的希臘人就已經使用過熱治療癌症。有文獻指出，19世紀末有患者因為細菌感染而發高燒，導致惡性腫瘤自然的消退。