血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 放射線治療常面臨癌細胞自我修復與缺氧抗藥性的挑戰，適當地引進熱療（Hyperthermia）可以透過抑制癌細胞的 DNA 修復、攻克抗輻射之細胞週期的 S 期細胞及改善缺氧微環境，達到強效協同的增敏作用。 在臨床腫瘤學的戰場上，放射線治療無疑是打擊實體癌症的重要主力。然而，我們常在臨床診斷與追蹤中發現，部分腫瘤在接受高劑量放射線照射後，仍能展現驚人的修復能力或是因為局部微環境不良而產生的抗藥性。這種治療瓶頸，常讓放射腫瘤科與臨床腫瘤科醫師在調整治療劑量與避免周邊正常組織毒性之間陷入兩難。 為了破除這個困局，「熱療與放射治療」的聯合應用提供了極具有放射生物學（Radiobiology）憑據的協同機制。熱療絕非單純的只是局部加熱而已，其核心機制包含：抑制 癌細胞的DNA 損傷修復、打破細胞週期的抗藥性、改善腫瘤缺氧（Reoxygenation）以及精準地控制熱治療劑量（Thermal Dose）。 腫瘤防禦機制的臨床痛點
血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 有一位罹患唾液腺惡性腫瘤且合併肺部多處轉移的張姓患者，需要使用全身性化療治療來控制腫瘤，搭配特管辦法核准準的CIK細胞治療。療程初期，肺部的腫瘤還再繼續地長大，高禾醫院的細胞治療團隊，決定在第三次化療之後加上全身性溫熱治療，結果腫瘤首度受到了積極的控制，且在之後的評估療效之檢查中，不但肺部的腫瘤明顯地縮小，且唾液腺原發處的惡性腫瘤至少縮小了一半以上。 癌症的轉移仍然是我們想要積極提高患者整體存活率的努力上，最主要障礙之一。在抗癌的治療中，許多患者不可避免地會在治療療程的某個時程，產生了對化療或放療抗藥的癌症幹細胞(Cancer Stem Cell) ，甚至像這位張先生於一開始治療就出現了對化療有抗藥性的狀況。而癌症幹細胞是腫瘤的發生、復發和轉移的驅動力，更是導致癌症治療失敗的部分原因。 而全身性溫熱治療不但是一種有效的癌症輔助治療方法，更是一種相對安全的療法，尤其是熱療與放療、化療、標靶治療、免疫治療或細胞療法相結合時，更有助於可以殺死癌細胞，並顯著提高其他治療的有效性。全身性的熱治療，可謂是癌症免疫治療時代的復興者，特別是CIK細胞療法的好幫手。 全身性溫熱治療其特殊的輔助抗癌機制如下: 1.免疫系統 – 活化自然殺手細胞、細胞毒殺性 T 細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞
血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 腫瘤的復發或轉移仍然是我們想要積極提高癌症患者整體存活率的努力上之最主要障礙之一。在抗癌治療中，有些患者不可避免地會在治療療程的某個時候產生了對化療或放療抗藥的癌症幹細胞(Cancer Stem Cell)。而癌症幹細胞是腫瘤的發生、復發和轉移的驅動力，也是導致部分癌症治療失敗的原因，更是讓癌友陷入悲慘人生的始作俑者。 癌症的一個關鍵特性就是其具有遠端轉移的可能性。對於乳癌、攝護腺癌、大腸直腸癌和肺癌等轉移發生率最高的癌症實體來說，獲得長期治療的主要障礙是遠端轉移。約 90% 的癌症死亡是由於轉移性疾病造成的。轉移可以在腫瘤診斷時同步發生，也可以不同步發生，即在初始治癒性治療後的追蹤期間發生。 新興的研究證據證實，癌症幹細胞是人類罹癌的基礎，腫瘤的發生、進展和對化療/放療產生抗藥性，可能幕後藏鏡人是一小部分癌症幹細胞。全身性腫瘤溫熱治療(特別是中度型的全身熱治療)，溫度提高至發燒範圍，所以又稱之為Fever-Range Whole-Body Hyperthermia (簡稱FRWBH)，可以是一種有效的癌症治療方法，是一種相對安全的療法，尤其是熱療與放射線治療或化學療法相結合時，可以殺死或削弱癌細胞，並顯著提高其他治療的有效性。也因為其特殊的機制，如下: 1.免疫系統 – 活化自然殺手細胞、細胞毒殺性 T 細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞 – 細胞毒殺性T細胞的運輸增加 – 增加腫瘤新生抗原的呈現 2.血液系統 – 改善癌症治療引起的中性白血球減少症
血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 我們目前正在見證癌症治療模式在歷史上的巨大變化。有點歷史的全身性的腫瘤溫熱治療與放射線治療，竟然在這癌症免疫治療的大時代，發光又發熱。 儘管過去放射線治療一直被視為一種癌症的局部治療，希望藉此殺死放射線照射目標範圍內所有存活的癌細胞。 但新型免疫療法的出現，在一定程度上改變了這種放射線治療的思維模式。放射線治療引起的遠隔效應（(Abscopal effects，即放射線照射目標範圍以外的反應），指的是當局部對於腫瘤進行放射線治療後，與受放射線治療照射區域完全隔開的癌症組織(也就是未接受放療的區域)，卻出現可以測量的腫瘤消退反應之現象，很像是”隔山打牛”。 遠隔效應主要是經由活化免疫系統所造成，放射線治療後所伴隨的遠隔效應很早就被觀察與報告，但事實上很少在單獨接受放射線治療後發生。但如今透過放射線治療所誘導出來的腫瘤新生抗原，搭配免疫療法可以增強放射治療的隔山打牛效應，正引起人們的興趣，並且有多項正在進行的臨床試驗。 全身(核心)溫度因加熱而提高的情況也有類似情形。 1987 年，van der Zee下了一個當代重要的對全身熱治療所下的註腳：「鑑於免疫因素在癌症治療中並不發揮重要作用…但我們升高了患者身體的溫度很可能發揮了免疫的重要作用」。如今，我們知道免疫因素在癌症治療上起著關鍵作用，值得一提的是，根據德國熱療協會 (Deutsche Gesellschaft für Hyperthermie) 的指南將全身熱治療分為三個級別，分別是”輕度型的全身熱治療、中度型的全身熱治療(溫度提高至發燒範圍)、極端型的全身熱治療”。 而中度型的全身熱治療(溫度提高至發燒範圍/Fever-Range Whole-Body Hyperthermia ，簡稱FRWBH)，指的是當身體核心體溫達到發燒範圍(攝氏38.5-40.5度)後，大多數患者會發現治療很累，但這是一種「有趣」的體驗。護理師將透過同理心溝通、在額頭敷冷布以及相關程序來幫助解決這種情況。可以讓患者透過聽音樂、甚至看影片來分散注意力。有趣的是，體溫調節壓力的發展與核心溫度的升高並不直接相關，儘管溫度穩定上升，體溫調節壓力也可能突然增加或減少。 中度型的全身熱治療多方面治療效應:
血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 關於全身熱治療的定義:是透過物理方式引起身體核心溫度的升高，其範圍從可在家中進行的短時間、輕度加熱的應用，到必須在重症加護病房環境中進行的極端型的全身熱治療。 以下為德國熱療協會 (Deutsche Gesellschaft für Hyperthermie) 的指南將全身熱治療分為三個級別，分別是”輕度型的全身熱治療、中度型的全身熱治療(溫度提高至發燒範圍)、極端型的全身熱治療”。 而中度型的全身熱治療(溫度提高至發燒範圍/Fever-Range Whole-Body Hyperthermia ，簡稱FRWBH)，指的是當身體核心體溫達到發燒範圍(攝氏38.5-40.5度)後，大多數患者會發現治療很累，但這是一種「有趣」的體驗。護理師將透過同理心溝通、在額頭敷冷布以及相關程序來幫助解決這種情況。可以讓患者透過聽音樂、甚至看影片來分散注意力。有趣的是，體溫調節壓力的發展與核心溫度的升高並不直接相關，儘管溫度穩定上升，體溫調節壓力也可能突然增加或減少。 中度型的全身腫瘤溫熱治療具有高度的多效性，其中尤其是在許多方面與腫瘤微環境 (TME) 和免疫系統有相關性，緊密交織在一起。中度型的全身腫瘤溫熱治療可以降低頭頸部鱗狀細胞癌和患者來源的異種移植癌症模型中的腫瘤間質液壓力。腫瘤間質液壓力隨後會伴隨腫瘤的血流灌注增加，進而增加氧氣的供應，持續性地減少腫瘤缺氧。 由於腫瘤缺氧是腫瘤學中眾所周知的負面影響之預後因子，尤其是考慮到其能夠誘導出對放射線治療的抗藥性，所以中度型的全身腫瘤溫熱治療可以提高體內放射線治療的療效。使用小鼠的大腸癌和黑色素瘤的實驗模型中，就可以在體內證明出相同的效果。而腫瘤間質液的壓力會造成腫瘤相對之下更為缺氧，接受了中度型的全身腫瘤溫熱治療後 24 小時這種情況仍然明顯。另一個研究小組證明，溫度的局部溫和加熱可以減少小鼠乳癌模型中的腫瘤缺氧。 儘管 HPV(人類乳突病毒)相關的頭頸癌，即使是局部晚期癌症也會有相對較好的預後，但對於初次放射治療或放化療後復發的HPV相關的頭頸癌來說，情況則相反。在這種情況下，再次給予放射治療是常用的方法，但通常只能達到短期緩解的效果，因為周圍組織於之前接受過的放療，而讓其有所限制。
血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 一項第三期臨床試驗研究，探討了全身腫瘤溫熱治療合併體外照射之放射線治療 (EBRT) 與單獨 EBRT 治療，對癌症患者疼痛性骨轉移的臨床效果： 德國熱療協會 (Deutsche Gesellschaft für Hyperthermie) 的指南將全身熱治療分為三個級別，分別是”輕度型的全身熱治療、中度型的全身熱治療(溫度提高至發燒範圍)、極端型的全身熱治療”。 該研究評估以前列腺癌(攝護腺癌)和乳癌為主要原發性腫瘤的骨轉移且出現導致骨痛的患者，接受體外照射之放射線治療合併或不合併中度型的全身熱治療後的治療反應率、疼痛緩解持續時間以及疼痛減輕或消失的時間。 使用簡明疼痛量表 (BPI)其骨頭疼痛評分≥4 的骨轉移性患者，在醫療監督下接受 10 次 30 Gy 的放射線治療，合併中度型的全身熱治療，或是單獨只有接受放射線治療相比。 合併或不合併中度型的全身熱治療時間為 3-4 小時，一周分三次進行，間隔至少 48 小時。所有患者均根據原發部位、乳癌或攝護腺癌與其他癌症、簡明疼痛量表評分和排除標準進行分層。主要終點是追蹤後兩個月內的疼痛完全緩解的比例（主要是BPI 等於零，且沒有增加止痛藥）。
用熱治療疾病的歷史沿革 許多傳統醫學早已經知道使用熱水浴、熱沙浴或汗蒸汽，對人體進行物理性的加熱，是有益於健康。 在500年前，英國醫生托馬斯·西德納姆爵士就提出一個論點： “發熱本身就是大自然的工具”， 在關於發燒到底是一種需要處理的麻煩症狀，還是人體刺激自我修復過程的機制的爭議中，提出了他自己的主張。 在抗發炎藥物和抗生素問世之前，當時的醫生(包括中醫)會故意讓患有無法治癒、危及生命的疾病的患者出現感染，以誘發強烈的”發燒”反應。 譬如: 在 1866 年，威廉·布施 (Wilhelm Busch) 醫生很早就注意到了發燒反應與癌症肉瘤消退之間有一定的關聯性，弗里德里希·費萊森 (Friedrich Fehleisen) 也觀察到了部分罹患嚴重丹毒患者其癌症會有緩解的情況。 類似的肉瘤完全緩解的病例報告，鼓舞了美國外科醫生科利突發奇想地以靜脈注射注射丹毒球菌和奇效芽孢桿菌的混合物(後來開發成叫做科利毒素的抗癌藥物)，對難治性且進行性的惡性腫瘤上的治療取得了緩解效果。後來，科利醫生因此被譽為「抗癌免疫療法之父」。 奧地利醫生尤利烏斯·瓦格納-賈雷格 (Julius Wagner-Jauregg) 在1917年研究以瘧原蟲接種來治療麻痹性痴呆，這項研究使他獲得了1927年的諾貝爾生理學或醫學獎。雖然他也在1887年研究丹毒與結核菌在對於思覺失調的影響，但是效果並不好。 全世界第一台全身熱治療儀器的問世 直到1960 年代發展出了「主動發燒療法」，使用會引發熱的藥物（例如 Pyrifer、Pyrexal、Vaccineurin）以及全身性熱療（定義為有機體的物理升溫）被廣泛做為一種醫學療法，用於治療傳染病和發炎的方法。 1960 年，馬丁·赫克爾 (Martin Heckel) 發明了全世界第一台全身熱療 (WBH) 的設備，該設備開始使用近紅外線替代熱水浴，作為「主動發燒療法」。從1965年起，德國的曼弗雷德·馮·阿登納發展了「系統性癌症多步驟治療」（簡稱sCMT）的概念，開發了全球第一台水濾紅外光線A-全身熱治療儀器(wIRA-WBH)的設備。
對於局部或胸壁復發的乳癌，這種局部復發通常無法手術切除和/或切除需要複雜的手術程序，且會因此造成嚴重的損傷，所以大多會使用放射線去治療前胸壁之局部區域的復發腫瘤。但由於患者大多於復發前，該區域已經接受了一定劑量的輔助性放射線治療，導致此次復發可以給的放療治療劑量會大大減少，導致治療效果大大受限；再者由於放射線治療可能會對心臟、肺和肋骨有著不可接受的毒性，因此臨床上通常無法給予有效控制腫瘤所需要的再次放射治療。這也往往會為此放棄放射線治療控制腫瘤的目標，並且經常因為無法控制的局部腫瘤生長，而導致患者生活品質嚴重低下，並出現疼痛、收縮、出血、潰瘍和感染等症狀。這些症狀也常常導致社會孤立的行為，甚至病情更為失控而出現遠端轉移。 對於局部或胸壁復發的乳癌經常，搭配熱治療確實可以作為一種有效的增加放射線治療敏感性的方法，藉此可以有效降低放射線治療所需要的劑量和衍生的毒性，可以說是局部或胸壁復發的乳癌患者的神隊友。在使用 20-39 Gy 的總劑量的再照射放療分次方案搭配腫瘤溫熱治療，可以實現更好的腫瘤控制。系統性回顧和統合研究之數據分析，證明了腫瘤溫熱治療合併放射線或化學治療局部晚期之乳癌的療效，尤其對需要接受再次放射治療的患者獲益更大。 使用微波的淺層性熱治療雖然也可以讓有效的溫度提高到 >39°C，熱療深度也可達約30–40毫米。然而，微波的淺層熱療技術其實是具有相當大的局限性，因為微波的淺層熱治療無法用一個微波的淺層熱療照野所覆蓋，特別是在身體輪廓不均勻的情況下。對於潰瘍性復發病變，微波的淺層熱療的接觸可能會讓人感到不舒服和疼痛。此外，因此微波的淺層熱療而造成皮膚熱損傷的發生率很高。 放射治療搭配腫瘤溫熱治療 大幅度改善乳癌患者的局部或胸壁復發之腫瘤病灶
血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 當我們看到太陽，相信每個人都直觀地會道出「陽光」確實可以帶給人體許多益處，並讓人精神煥發、有朝氣；不可否認地這種情況也是適用於動物和植物。 人們很早就認識到了太陽對地球上所有生命的作用。在幾乎所有古文明，人們都有崇拜太陽的事蹟，太陽對人類的重要性不言可喻。根據歷史考據，早在公元前 1400 年，那時候的人們就開始利用太陽光進行人體的治療和保健。 而「日光療法」，則是人類用於預防疾病和改善健康的最古老的治療方法之一。這其中有著深刻的背景。作為太陽系的一部分，地球在太陽升起後會從早到晚受到太陽的照射，因此，地球上的一切都是在太陽的影響下發生的。假設原始生命形式起源於水中，那麼水同時是化學反應的元素，也是溶解物質和環境的運輸工具，而太陽光中的能量可能起到刺激因素的作用。原始海洋疊層石中的化石證實，藍藻在數十億年前就開始借助太陽的輻射進行了光合作用。 太陽光中的自然近紅外線輻射，經過大氣中的水蒸氣過濾後，讓人類在進化過程中適應了這種輻射。利用了這自然的現象，全身性的腫瘤溫熱治療wIRA，（全名為Water-filtered Infrared-A，水過濾近紅外線-A），是一種利用特殊儀器產生紅光與近紅外線的全新的腫瘤溫熱療法。透過密封的水過濾皿，能夠有效濾除不必要且可能有害的紅外線中的B與C波段，只保留對人體有益的紅光與近紅外線。這些光波能夠穿透皮膚深層，將溫熱的能量直接送達內部組織，且因為阻隔了有害的紅外線中的B與C波段而能夠積極地避免腫瘤溫熱療法在皮膚表層產生過熱或造成人體脫水的問題，所以不太會對患者造成任何不適。 使用非接觸皮膚式(隔空)的加熱，將wIRA與部分可見光譜相結合，可以清晰地指示加熱的目標場域，而不會影響加熱，光譜中的水波段降低了皮膚熱損傷的風險，同時提供了足夠的能量，可有效加熱組織溫度達到攝氏39–43度，加熱深度可達 26 毫米。並搭配在治療場域內進行即時監測與控制核心溫度的全身性的腫瘤溫熱治療，使用水過濾紅外線 A (wIRA) 的加熱技術，可以對表淺、深部，甚至大型的腫瘤加熱，組織溫度可以達到發熱範圍 (39–41 °C) 或核心溫度達到 39–43 °C，腫瘤溫熱治療可以觸及的組織深度可達至25 毫米。而且這種新技術與後續的放射治療與化學治療可以相結合，在臨床治療上如此地使用可以發揮1+1&g
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 腫瘤溫熱治療具有多重的免疫效應 腫瘤溫熱治療對免疫系統的影響是多重的。 腫瘤溫熱治療會導致癌細胞之腫瘤的抗原主動和被動釋放出來。在臨床上常用的 41-43°C 溫度之腫瘤溫熱治療下，HSP(熱休克蛋白)和腫瘤特異性的癌症抗原，可以從癌細胞的外泌體中釋放出來。當HSP 向癌細胞外的環境釋放增加，會增加腫瘤抗原的呈現，並因此刺激腫瘤周遭淋巴結的免疫細胞活性，從而促進抗癌免疫週期的啟動。 熱刺激後會釋放HSP(熱休克蛋白)，會部分透過上調 MHC-I、MHC-II 和多種共刺激的分子（例如 CD80、CD86、CD40），進而促進抗原呈現細胞對腫瘤抗原的攝取，爾後會遷移至淋巴結，隨後活化T 細胞。 此外，腫瘤溫熱治療可以增強 T 細胞所建構的免疫監視系統，還可以上調抗原呈遞細胞（例如樹突狀細胞)）上 Toll 樣受體 4 (TLR4) 的表達，並誘導細胞激素、趨化因子和一氧化氮的釋放，這些將有助於誘導適應性的免疫反應。而參與適應性免疫反應，包括 T 細胞和抗原呈遞細胞，同樣會對熱敏感。 腫瘤溫熱治療還可以透過增加c-FLIP（一種主要的抗凋亡調節因子）的消耗，來增加淋巴細胞的持久性，從而增強免疫主力部隊之T 細胞向腫瘤所在處的運輸效率，並誘導位於內皮小靜脈上的細胞間黏附分子1 (ICAM-1) 之表達，這個也會加強 T 細胞運輸至腫瘤組織的運輸效率。此外，腫瘤溫熱治療還可以增加腫瘤的血液灌注，並降低腫瘤內的間質壓力，這可能有助於治療性的共刺激分子或免疫效應細胞浸潤到腫瘤中，以及增加抗癌藥物至腫瘤組織的滲透率。 腫瘤溫熱治療還可以透過誘導識別腫瘤細胞表面的 MICA（MHC I 類多肽相關序列 A）之NKG2D的聚合，來增強自然殺手細胞的遷移和溶解活性。最後，腫瘤細胞的凋亡部分是會藉由熱壓力所誘導之效應 T 細胞中的 Fas 配體 (FasL) 和細胞激素的上調所導致。