血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
本文系統性地梳理 Claudin 18.2（CLDN18.2）標靶治療的最新臨床突破。內容涵蓋伴隨診斷（CDx）檢測規範化、第一線治療「化靶免」與 ADC 早期佈局、後線的序贯抗腫瘤策略，以及 ctDNA 動態監測的轉化醫學價值，旨在為廣大醫師提供具備落地實操性的胃癌全程管理方案。
一、檢測與治療的「混亂中場」-檢測規範化與動態演變的挑戰
CLDN18.2 的檢測是精準治療的基石，但目前存在 Cut-off 值不一、中心間質控的差異及治療後靶點動態下調的三大臨床痛點。
隨著抗 CLDN18.2 標靶治療（包括單株抗體、ADC、CAR-T 等）的全面爆發，晚期胃癌及胃食道交界處（GEJ）腺癌的診療模式迎來了歷史性變革。然而，在臨床實踐中，我們正面臨一個極具挑戰性的「混亂中場」：生物標記物檢測（Biomarker Testing）的不確定性。
- 伴隨診斷（CDx）與 Cut-off 值的差異化匹配
目前不同臨床試驗對 CLDN18.2「陽性」的定義存在顯著差異，這直接影響了患者的入組與用藥資格：
- Zolbetuximab模式：採用 VENTANA CLDN18 (43-14A) Assay，陽性界值劃定為大於或等於75%的腫瘤細胞染色強度微2+/3+。在晚期胃癌人群中，該高表達的比例約為 40%。
- IBI343（ADC）模式：同樣沿用接近高表達的界值（大於或等於75% 腫瘤細胞 2+/3+，VENTANA 43-14A）。
- AZD0901（ADC）模式：則將陽性門檻顯著降低至大於或等於25% 腫瘤細胞任意染色強度（Ventana SP455 assay）。
這就像一場MLB 棒球大聯盟的選秀。Zolbetuximab 與 IBI343 就像是挑選「打擊率 0.300 以上、長打率極高的豪門先發打者」（要求 75% 以上高表達）；而 AZD0901 則像具備全能破壞力的超級新人，只要「打擊率超過 0.225」（25% 低門檻）就能被選入名單發揮作用。臨床醫師在開立檢測單時，必須嚴格「看藥選法」，精準匹配相應的伴隨診斷試劑與判定標準。
- 院內自測 vs. 中心實驗室：跨中心的品質控制與一致性的挑戰
不同病理科在免疫組化（IHC）染色切片判讀上，常存在中心間的客觀差異。目前亟需病理與臨床團隊聯合制定標準作業流程（SOP），推進不同抗體克隆號（如 43-14A vs. SP455）的一致性比對，以降低「重複活检」與「臨床試驗篩敗率（Screen Failure Rate）」。
- 存檔標本 vs. 補充動態的再切片（Re-biopsy）
基礎與轉化研究（Yamamoto K et al., 2025）證實，患者在接受抗 CLDN18.2 單株抗體治療後，由於選擇性壓力，腫瘤細胞常出現靶點表達動態的下調（Target Downregulation）。
現階段可行方案：
目前的關鍵 ADC 的臨床試驗並未強制要求一線未用過單株抗體的患者提供新鮮活檢，使用存檔標本（Archival Tissue）的檢測仍是獲取標準治療資格的依據。對於前線已接受過 Zolbetuximab 治療後疾病出現惡化（PD）的患者，強烈建議進行二次的動態切片。這能精準評估靶點抗原豐度（Antigen Density）的演變，為後線 ADC 或 CAR-T的 決策提供關鍵的轉化醫學證據。
二、 解決方案（一）：一線治療布局的「戰術重塑」-「化靶免」三聯與 ADC 前移的攻防平衡
「化療+CLDN18.2單株抗體+PD-1單抗」三聯方案即將迎來3期臨床試驗數據的定案；而 ADC 前移一線則需要嚴格評估化療的蓄積毒性與患者體能狀態 ECOG PS 的評分。
晚期胃癌的一線治療已從傳統的單純化療，邁入雙聯乃至三聯的「多靶點協同」時代。針對 PD-L1 陽性合併 CLDN18.2 陽性的雙陽性患者，如何規劃最佳陣容是目前的熱門議題。
- 一線「化靶免」三聯療法的循證預期
前期前瞻性的探索研究 ILUSTRO Cohort 4（Shitara K et al., 2026）已展現出驚人的協同效應（高表達人群 ORR 74.2%，mPFS 達 23.6 個月）。目前全球及的多項3期臨床試驗（如 NCT06206733、LUCERNA / NCT06901531）正在加速推進中。預計最快在 2027～2028 年 ASCO GI 大會上，我們將迎來重新劃定一線治療天花板的重磅數據。
- ADC 及雙特異性抗體的前移的耐受性權衡
ADC 藥物雖然具備抗體的標靶性，但其本質仍攜帶強效的細胞毒性載藥物（Cytotoxic Payload）。
高強度組合的風險：
若在一線標準 CAPOX/mFOLFOX6化療聯合 PD-1免疫藥物的基礎上，再疊加含有拓撲異構酶Ⅰ抑制劑（Topo-I inhibitor）或微小管蛋白抑制劑（Microtubule inhibitor）的 ADC，其累積的毒性相當於三藥高強度化療（如 FOLFIRINOX）。這對患者的 ECOG 體能狀態與骨髓的儲備提出了極高要求。
去化療（Chemo-free）與雙特異性抗體的路徑：
未來的降毒增效方向在於「ADC 聯合 PD-1免疫藥物（去化療骨架）」或採用安全裕度更高的雙特異性抗體（Bispecific Antibody）聯合方案，這為圍手術期（新輔助/輔助治療）與體能較差的一線患者提供了全新選項。
三、 解決方案（二）：後線與全程管理-「多維的排兵布陣」與抗藥的突圍
一線單株抗體治療抗藥後，ADC 憑藉旁觀者的效應仍具破局優勢；後線選藥需精細評估患者既往神經毒性及毒素的種類，並合理定位 CAR-T 的療法。
當患者在一線接受 Zolbetuximab 方案出現疾病惡化後，後線治療需要採用更具殺傷力的戰術陣型。
- 單株抗體治療後的 ADC 獲益機制與序貫潛力
即使一線單株抗體治療後腫瘤的 CLDN18.2 表達下調，抗 CLDN18.2 的ADC 依然能展現卓越的後線打擊能力。這就像在UEFA 歐冠淘汰賽中，當敵方後防線對己方核心前鋒（CLDN18.2 高表達細胞）實施死守的防禦（靶點下調）時，ADC 藥物不僅能夠精準過人，其攜帶的高殺傷力彈頭還能發揮「旁觀者效應」（Bystander Effect）；如同前鋒吸引防守後分球，讓周邊原本不表達靶點的異質性腫瘤細胞（中低表達或陰性細胞）一併被「遠射破門」。
未來在嚴密 IHC / RNA 檢測的前提下，探索不同載藥物的機制（如 Topo-I 抑制劑序貫微管蛋白毒素）的 ADC 序貫治療（Sequential Therapy），將是延長生存期的重要方向。
- 結合既往毒性譜（Toxicity Profile）的精細化選藥
後線選藥不僅要看靶點抗原，更要審視患者的器官功能與殘留毒性：
周邊神經病變的考量：
若患者前線使用Oxaliplatin或紫杉醇（Paclitaxel）化療後殘留了 2 級以上的周邊神經毒性，後線選用微小管蛋白抑制劑類 ADC（如含 MMAE/MMAF 載荷）時需要極度審慎，避免加重不可逆的神經損傷。
毒素的暴露與交叉性抗藥：
明確前線是否充分暴露過Irinotecan，這將直接影響後線使用 Topo-I 載荷 ADC 的療效預估。
財務毒性（Financial Toxicity）：
新型創新藥物價格較高，在多藥聯合或長期維持治療時，醫師需將經濟負擔納入個體化全程管理評估中。
- 多機制療法（CAR-T vs. ADC）的定位與協同
隨著針對 CLDN18.2 的 CAR-T 免疫細胞療法（Qi C et al., 2022）獲准上市，臨床構建了「單株抗體 – ADC – CAR-T」三足鼎立的格局。
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治療維度 |
抗 CLDN18.2 ADC 藥物 |
抗 CLDN18.2 CAR-T 療法 |
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作用機制 |
抗體標靶 + 高效細胞毒素（旁觀者殺傷） |
基因重組 T 細胞主動識別並特異性殺傷 |
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適應人群 |
腫瘤負荷較大、進展較快、需即刻治療者 |
器官功能儲備佳、能耐受預處理化療者 |
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毒性特徵 |
骨髓抑制、消化道毒性、神經毒性（視毒素而定） |
釋放細胞因子風暴（CRS）、免疫效應細胞相關神經毒性（ICANS） |
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臨床定位 |
後線標準普及型選項 |
後線潛力「Deep CR（深度緩解）」衝刺型選項 |
在後線戰局中，兩者並無絕對的優劣之分，而是需要根據患者的腫瘤負荷（Tumor Burden）、體能狀態評分、器官儲備及經濟條件進行量體裁衣的精準分流。
四、 前沿洞察：安全性優化與 ctDNA 的動態轉化價值
新一代 ADC 顯著改善了消化道毒性與患者的生活品質（QoL），ctDNA 作為「高階腫瘤標記物」在動態監測中展現出極高的預後價值。
- 結構優化帶來的毒性管理與 QoL 的提升
在臨床試驗數據中，新一代 ADC（如 IBI343）在噁心、嘔吐等消化道不良事件（AE）的發生率上表現平穩，顯著減輕了傳統化療的嚴重不適，因 AE 導致的減量或停藥比例較低；而 AZD0901 在噁心與食欲下降的發生率上則高於單純化療。業界正密切期待兩項大型 3 期臨床試驗公佈最終的生活品質評估結果。
- ctDNA（循環腫瘤 DNA）在胃癌監測中的戰術定位
在大腸直腸癌中，微小殘留病灶（MRD）的檢測已成為標準，但在胃癌領域，ctDNA 的應用展現出獨特的生物學特性。
在NBA 季後賽中，教練團透過 Second Spectrum 追蹤系統，不僅看傳統得分（如同傳統 CEA/CA19-9），更能即時捕捉球員的移動速度與體能消耗。ctDNA 就像胃癌診療中的「即時數據追蹤」，當患者接受治療後，ctDNA 的動態清除（Dynamic Clearance）往往比在影像學學檢查更早提示腫瘤正在縮小、預後極佳；反之，若 ctDNA 滴度持續攀升，則預示著隱蔽的微轉移與耐藥株正在擴散。
儘管目前 ctDNA 導向的治療變更（Treatment Switch）仍需更多的前瞻性臨床試驗（Interventional Trials）來證實其效益，但它無疑已成為我們評估預後與耐藥預警的最敏感指標。
五、站在 CLDN18.2 精準診療的歷史新起點
Claudin 18.2 靶點的突破，正式宣告了晚期胃癌邁入「多標靶、多機制、全程精準管理」的新時代。從伴隨診斷的規範化判讀、一線「化靶免」與 ADC 的戰術布局，到後線根據毒性譜與抗原演變的精細化序贯，臨床腫瘤科醫師手上的「戰術板」從未如此豐富。
展望未來，隨著圍手術期新輔助治療的探索、雙特異性抗體的成熟以及 ctDNA 動態監測的普及，我們將能為每一位胃癌患者打磨出更加客製化、精準且兼具生活品質的治療路徑，真正實現晚期胃癌長生存的臨床願景。
參考文獻
- Yamamoto K, Ooki A, Bando H, et al. Temporal dynamics of CLDN18.2 expression following zolbetuximab treatment in advanced gastric cancer. ESMO Gastrointest Oncol. 2025;9:100206.
- Shitara K, Shoji H, Fazio N, et al. First-line zolbetuximab plus mFOLFOX6 and nivolumab in unresectable CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase 2 trial. Nat Med. 2026;32(6):2182-2190.
- Qi C, Gong J, Li J, et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022;28(6):1189-1198.
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