血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
染色體 9p21 缺失所導致的 MTAP 缺失常見於大約 17.4% 的非小細胞肺癌患者，其伴隨的 PRMT5高度表達，共同建了一種高度抑制性的腫瘤微環境，成為免疫治療失效與預後不良的核心瓶頸。
在晚期非小細胞肺癌的臨床診療中，我們精準醫療的版圖正從單一基因突變（如:EGFR、KRAS）擴展至複雜的基因體缺失與表觀遺傳調控。染色體 9p21 區域的純合性缺失（Homozygous deletion）不僅會導致腫瘤抑制基因 CDKN2A/B 的功能喪失，亦常會連帶引發相鄰的甲基腺苷磷酸化酶（MTAP）基因缺失。
近年來，蛋白質精氨酸甲基轉移酶 5（PRMT5）作為 MTAP 缺失型腫瘤的「合成致死（Synthetic Lethality）」靶點備受矚目。然而，在臨床實務中，即便免疫檢查點抑制劑已成為無特定基因突變晚期非小細胞肺癌的第一線治療標準，MTAP的缺失且伴隨 PRMT5 高表達的患者，其免疫治療反應率與總生存期卻往往不盡如人意。瞭解這類腫瘤微環境的免疫細胞譜特徵，是突破目前臨床治療瓶頸的關鍵第一步。
大數據驗證與機制解構
基於 Caris Life Sciences 的39,124 例大樣本 NGS 資料庫，研究證實 PRMT5-H/MTAP-D 亞型在多種驅動基因亞群中均呈現最差的中位整體存活時間，且其 CD8+ T 細胞的浸潤量暴跌超過了60%。
這項發表於 2026 年世界肺癌大會（WCLC）的研究，透過全外顯子組定序（WES）與全轉錄組定序（WTS，NovaSeq）剖析了 39,124 例非小細胞肺癌患者的臨床樣本。研究團隊將 MTAP 缺失定義為 MTAP-D，並將 PRMT5 RNA 表達量前 25%者定義為高表達組（PRMT5-H）。以下為該研究的幾項關鍵突破性數據：
PRMT5 的表現量顯著上調： 17.4%（6,837 例）的非小細胞肺癌存在有 MTAP-D。相較於 MTAP 未缺失組（MTAP-ND），MTAP-D 腫瘤中的 PRMT5 表現量會顯著升高。
跨亞型的整體存活期（OS）顯著縮短： 不論患者是否攜帶 TP53、EGFR、KRAS、KEAP1、STK11 或 SMARCA4 突變，亦不論 PD-L1 表現量或腫瘤突變負擔（TMB-High）的高低，PRMT5-H / MTAP-D 之腫瘤患者的 Kaplan-Meier 的生存曲線均呈現最低點（中位整體存活時間最短），而 PRMT5-NH / MTAP-ND 則呈現最長的中位整體存活時間。
在接受免疫檢查點抑制劑治療的亞群中，PRMT5-H / MTAP-D 的中位整體存活時間，會顯著劣於 PRMT5-H / MTAP-ND，說明 MTAP 缺失本身進一步惡化了免疫治療的療效。
QuanTISeq 免疫細胞譜解析顯示，PRMT5-H/MTAP-D 腫瘤呈現典型的「冷腫瘤（Cold Tumor）」免疫微環境呈現崩潰的現象。研究利用 QuanTISeq 演算法對腫瘤浸潤免疫細胞進行定量分析，發現 PRMT5-H / MTAP-D 腫瘤中的 CD8+ T 細胞、調節性 T 細胞（Tregs）、B 細胞與 M1 型巨噬細胞的中位細胞比例顯著下降，反之樹突狀細胞與中性白血球的中位比例則是異常地升高。特別是作為腫瘤殺傷主力的 CD8+ T 細胞，在 PRMT5-NH / MTAP-ND 腫瘤中的比例（0.78）比 PRMT5-H / MTAP-D 腫瘤（0.31）高出兩倍以上（包含在 EGFR 與 KRAS 突變亞群中）。
PRMT5-H/MTAP-D 腫瘤就像是一支「防禦體系完全瓦解」的球隊。場上雖然補滿了看似積極的防守角色（升高的高濃度中性白血球與樹突狀細胞），但真正能夠投籃得分、撕裂對方防線的CD8+ 毒殺性 T細胞卻被強行禁賽（細胞比例從 0.78 暴跌至 0.31）。此時，即使總教練在場邊不斷大喊精彩戰術、給予激勵，而使用免疫檢查點抑制，場上仍缺乏能夠執行任務的核心得分高手，最終比賽依然只會走向潰敗，中位整體存活時間會顯著縮短。
對抗 PRMT5-H/MTAP-D 這種特殊分子表型，單靠傳統單藥免疫檢查點抑制的治療已不足以扭轉局勢，臨床迫切需要「MTA 協同性 PRMT5 抑制劑」聯合「先天免疫活化劑」的全新組合戰術。
基於這項 WCLC 2026 的研究結論，我們在面對這類高風險肺癌患者時，應考慮以下轉化醫學與臨床戰略方向：
- 建議在日常 NGS 檢測（WES/WTS）中，除了關注常見的驅動基因外，應 常規加入 9p21 / MTAP 基因拷貝數狀態與 PRMT5 轉錄表達量的綜合評估，為患者進行更精確的免疫治療反應的預測。
- 開發下一代 MTA 協同性 PRMT5 的抑制劑： 利用 MTAP 缺失導致細胞內 MTA 蓄積的特徵，使用新一代之專一性結合 MTA-PRMT5 複合物的標靶藥物，精準打擊腫瘤細胞的表觀遺傳調控，同時避免傳統 PRMT5 抑制劑引起的血液學毒性。
- 重組腫瘤的微環境： 既然 PRMT5-H/MTAP-D 腫瘤缺乏 CD8+ T 細胞與 M1 巨噬細胞，單純PD-1/PD-L1 阻斷之解除 T 細胞煞車效果有限。未來臨床試驗應著重於聯合使用 STING 催化劑、TLR 受體的促效劑或雙特異性抗體，將前線大量的樹突狀細胞轉化為有效呈遞抗原的戰力，進而重新招募並活化 CD8+ T 細胞，將「冷腫瘤」強制轉化為「熱腫瘤」。
結語
PRMT5 表達量與 MTAP 缺失狀態是決定非小細胞肺癌患者總生存期與免疫治療成敗的重要關鍵，精準辨識此類亞群將為未來的聯合靶向免疫治療開闢新軌道。
這項包含近 4 萬例非小細胞肺癌的大型真實世界研究深刻揭示了表觀遺傳學異常（PRMT5 高表達）與代謝基因缺失（MTAP Loss），是如何協同塑造極端抑制的免疫微環境。對於臨床醫師而言，PRMT5-H/MTAP-D 患者代表了一群極度需要突破傳統免疫療框架的高危險群。
隨著新型 PRMT5 抑制劑聯合免疫治療的臨床試驗逐步展開，我們有信心在不久的將來，為這群前線缺乏「打擊部隊」的患者，重新建立強大的抗癌免疫防線。
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