消化道癌症免疫治療新進展-克服免疫檢查點抑制劑治療的新策略
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
目前，美國FDA已經核准可以用於晚期消化道癌症的免疫檢查點抑制劑僅有兩類，也就是PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑和免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制劑搭配VEGF標靶治療-bevacizumab目前僅在晚期肝細胞癌中獲得核准，而在微衛星穩定（MSS）的大腸直腸癌和胰臟癌中，免疫檢查點抑制劑的療效仍然不佳。下圖是美國FDA已經核准可以用於晚期消化道癌症的免疫檢查點抑制劑:
針對免疫檢查點抑制劑治療出現抗藥機制的研究揭示了例如:在胃癌/胃食道結合部癌中，PD-L1 CPS蛋白呈現陰性、高量的新生血管或單核骨髓源性抑制細胞（mMDSC）的基因特徵、高間質或染色體不穩定（CIN）分型、高拷貝數改變、高可變的啟動子使用負荷、高PD-1+調節性T細胞（Treg）浸潤（尤其伴RHOA突變或MYC擴增）、MSI-H腫瘤中的低腫瘤突變負荷（TMB）或PTEN突變伴高M2型巨噬細胞的水平、以及高β-catenin/WNT信號通路啟動等，均與免疫檢查點抑制劑治療療效不好有關。
從腫瘤微環境角度可歸納為“免疫沙漠”（對應CPS<1）和“免疫排斥”（對應高血管生成、上皮間質轉化及間質細胞富集），是兩種主要的免疫檢查點抑制劑抗藥表型。
克服免疫檢查點抑制劑治療的新策略:
利用新型免疫檢查點抑制劑、細胞激素來增強效應性T細胞的功能：
TIGIT是繼PD-1和CTLA-4之後備受關注的免疫檢查點，在自然殺手（NK）細胞和效應性的調節細胞(Treg)中，TIGIT的表達最高，其與CD226形成的共抑制-共刺激信號軸，這是調控抗癌免疫的關鍵樞紐。早期臨床研究顯示，PD-1與TIGIT免疫檢查點的雙重阻斷是可以增強抗癌免疫反應。然而，卻在多項第三期臨床試驗的結果中卻失敗，無論是在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、黑色素瘤、肝細胞癌還是食道鱗癌中，多款抗TIGIT免疫檢查點抑制劑合併PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑，都未能夠達到預期療效。
值得關注的是，TIGIT免疫檢查點抑制劑的Fc段功能的差異，可能會影響療效和安全性。Fc段活性保留的TIGIT免疫檢查點抑制劑，可以通過Fc受體所介導TIGIT陽性之Treg細胞的耗竭和髓系細胞的重塑，但也可能帶來Treg相關的副作用和CD8+效應性T細胞之非靶向耗竭的風險；而Fc段沉默的TIGIT免疫檢查點抑制劑則不會有Treg的耗竭作用，可能更可以發揮抗腫瘤效應，且副作用之風險更低
卡度尼利單抗（Cadonilimab，商品名：開坦尼 / Kaitanni）是全球首個獲批上市的 PD-1/CTLA-4 雙特異性抗體 藥物。Cadonilimab則是一種Fc段沉默的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體，可以增強抗原呈遞細胞（APC）的啟動。在COMPASSION-15試驗中，該研究評估化療搭配Cadonilimab，對比化療於第一線治療胃癌，結果顯示總體生存期獲得顯著改善（風險比為0.62），即使在CPS<5亞組中也觀察到總體生存期獲得顯著改善（風險比為 0.70）。
MSS（微衛星狀態穩定）癌是指腫瘤細胞內DNA修復功能正常，基因組相對穩定的癌症，這與高不穩定性（MSI-H）癌不同。MSS佔大多數腸癌（約85%）及晚期大腸直腸癌（95-97%），這類「冷腫瘤」通常對傳統免疫檢查點抑制劑的反應差，通常需要以化療及標靶治療為主要治療手段。Botensilimab則是一種Fc段增強型的CTLA-4免疫檢查點抑制劑，可以加強Treg的耗竭、與T細胞和APC的啟動。研究評估botensilimab合併balstilimab治療MSS腸癌，治療有效率為17%，中位疾病控制時間為3.5個月，但療效在有或無肝轉移患者中存在著明顯的差異：無肝轉移患者之治療有效率為22%、中位整體存活時間達21個月，而肝轉移患者治療有效率為0%、中位整體存活時間是7.4個月。
在細胞激素的融合蛋白領域，IBI363是一種抗PD-1/IL-2α-bias雙特異性抗體之融合蛋白，可以優先去啟動腫瘤微環境中的T細胞。該藥聯合bevacizumab治療MSS之腸癌的治療有效率為22%，主要副作用，包括關節痛、皮疹和甲狀腺功能異常。而SAR445877是一種抗PD-1/IL-15融合蛋白，早期研究顯示可以誘導IFN-γ等細胞激素的升高，並觀察到腫瘤出現緩解，細胞激素的釋放症候群（CRS）發生率為11%。
Invikafusp則是一種選擇性TCR和IL-2R的雙重激動劑，可以選擇性啟動和擴增Vβ6/Vβ10“記憶樣效應”的T細胞（約占腫瘤浸潤淋巴細胞的11%）。早期臨床研究指出，該藥單藥用在高腫瘤突變負荷的MSS腸癌患者（既往接受過抗PD-1治療），可以誘導了快速、深度、持久緩解，細胞激素的釋放症候群（CRS）發生率為87%（3級為9%）
藉由抗腫瘤血管生成、抑制TGF-β與耗竭Treg，進而重塑腫瘤微環境：
針對腫瘤微環境的免疫抑制特徵，多種治療策略正在探索中。臨床前和臨床研究表明，regorafenib和Lenvatinib可以減少腫瘤微環境中的Treg和巨噬細胞的浸潤。regorafenib和Nivolumab在早期研究中，發顯胃癌和結直腸癌中的腫瘤緩解。
然而，第三期研究結果並不理想：INTEGRATE-2b的研究在於評估regorafenib和Lenvatinib方案，對比化療已經用於三線及以上的胃癌，整體存活時間則未有顯著改。LEAP-15試驗之研究。在胃癌中評估化療合併pembrolizuamb和Lenvatinib方案，對比化療的一線治療，整體存活率之差異並無統計學意義；LEAP-14研究在食道鱗癌中同樣也未能證實化療合併pembrolizuamb和Lenvatinib方案，相較於化療合併pembrolizuamb，是有幫助的。
在MSS的腸癌領域，多項PD-1免疫檢查點抑制劑聯合策略的研究最後都以失敗告終，包括PD-1免疫檢查點抑制劑合併MEK標靶藥物（IMBLAZE370研究）、PD-1合併LAG-3免疫檢查點抑制劑（RELATIVITY-123、MK-4280A-007）以及PD-1免疫檢查點抑制劑合併Lenvatinib（LEAP-017）。值得注意的是，STELLAR-303研究評估zanzalintinib（一種同時抑制VEGFR、MET和TAM激酶的多靶點標靶藥物）搭配atezolizumab。對比於Regorafenib，結果為陽性，無論有無肝臟轉移，均觀察到獲益。
針對VEGF與抗PD-1/PD-L1的雙特異性抗體，Ivonescimab是一種靶向VEGF-A和PD-1的雙特異性抗體，在HARMONi的EGFR突變型非小細胞肺癌研究中中顯示該藥聯合化療較安慰劑聯合化療顯著延長PFS（HR 0.52）。而抗PD-1合併Ivonescimab、抗VEGF標靶抗體，雖可以改善控制的時間、但卻只是有限的延長。這提示雙特異性抗體可能具有超越單株抗體組合的優勢，但確切機制和最佳受惠者仍需進一步探索。
TGF-β信號通路與免疫排斥和間質細胞的富集有密切相關。Bintrafusp alfa是一種PD-L1/TGF-βRII雙功能融合蛋白，在早期研究中對部分高CPS風險的直腸癌患者是有效的，但在非小細胞肺癌和膽道癌的隨機對照研究中均為陰性。
SHR-1701是另一種PD-L1/TGF-βRII的雙功能融合蛋白，研究評估該藥與化療，對比化療於第一線治療胃癌，結果顯示整體存活時間有顯著改善（分別是 15.8個月與11.2個月，HR 0.66，P＜0.0001）。INCA33890是一種PD-1/TGF-βRII雙特異性抗體，其設計特點是僅當與PD-1陽性的T細胞結合後，才能有效抑制TGF-β的信號。研究顯示，該藥在MSS之腸癌患者中的治療有效率達15%（，其中9例合併有肝轉移（治療有效率 12%）；在胃癌的治療有效率為4%，在胰臟癌的治療有效率為6%。
前列腺素E2（PGE2）-EP4軸是腫瘤微環境免疫抑制的重要介質。ONO-4578是一種EP4受體拮抗劑，可以抑制PGE2所啟動的免疫抑制，增強細胞毒殺性T細胞和NK細胞功能。早期研究顯示，ONO-4578合併Nivolumab去治療免疫治療失敗之晚期胃癌患者的治療有效率為16%。
Treg耗竭是克服免疫抑制的另一個重要策略。CCR8在腫瘤浸潤性Treg西包中高表達，可作為選擇性耗竭腫瘤相關Treg的靶點。LM-108是一種Fc段優化的抗CCR8單克隆抗體。早期研究顯示，該藥聯合抗PD-1免疫檢查點抑制劑，治療免疫檢查點抑制劑失敗之胃癌患者的治療有效率達36%，疾病控制時間為6.5個月，在胃癌中，CCR8高表達與更高的治療有效率有關。S-531011是另一種抗CCR8單株抗體，在腸癌患者中觀察到有完全緩解的案例，伴隨CCR8+ Treg耗竭和CD8+ T細胞浸潤增加。
此外，HDAC抑制劑可以透過表觀遺傳重設而可以上調MHC-I表達、干擾素的信號通路和T細胞的啟動。II期研究評估PD-1免疫檢查點抑制劑合併HDAC抑制劑-chidamide和bevacizumab三藥聯合，對比PD-1免疫檢查點抑制劑合併bevacizumab治療MSS的腸癌，結果顯示三藥治療組的疾病控制時間顯著優於雙藥聯合組，分別為7.3個月與1.5個月。
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