血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
SMARCA4 突變與多種癌症有關，最顯著的例子是它在肺癌中作為抑癌基因的作用，但在其他情況下也可能作為致癌基因。
該基因失活突變可以導致 SMARCA4 缺陷型未分化(undifferentiate)腫瘤，這種腫瘤侵襲性強且預後不良，常見於肺癌、子宮癌和胃腸道癌。這些改變會影響細胞調控基因的表現和染色質的方式，進而影響其治療效果，導致不良預後。
在癌症中的作用: SMARCA4 已經被證實是一種抑癌基因，尤其是在肺癌中。它是 SWI/SNF 染色質重塑複合物的一部分，有助於控制基因表現、細胞分化和細胞週期。SMARCA4 基因突變存在於多種癌症中，包括非小細胞肺癌、子宮癌、胃腸道癌和膀胱癌。SMARCA4 突變的臨床意義，通常與較差的臨床結果和對標準療法的療效降低有關。
一部分胰臟癌患者，如果 SWI/SNF 複合染色質重塑基因（例如 ARID1A、ARID1B、PBRM1、SMARCA4 和 SMARCB1）出現有變異，則可以對免疫檢查點抑制劑藥物治療產生反應。雖然這些患者中有三分之一存在微衛星高度不穩定(MSI-H)，但其他患者則錯配修復蛋白沒有缺陷，
早期 SMARCA4 基因出現缺陷，會導致胰臟癌的癌前病變去分化變為侵襲性癌。然而，在晚期胰臟癌階段，SMARCA4基因的過度表現後會透過活化參與上皮間質轉化(EMT)的基因來促進腫瘤的生長。所以，SMARCA4基因出現缺陷的胰臟癌被認為是一種獨特的腫瘤，預後極差。
SMARCA4:一種多功能腫瘤抑制因子。SMARCA4與癌症相關的功能包括:但不限於結合BRCA1、調節MYC和sonic hedgehog因子的表達，以及透過其在SWI/SNF染色質重塑複合物中的作用來調節轉錄。然而，SMARCA4具有多效性的功能效應，並調控多種其他轉錄路徑和生物學特性。
SMARCA4 是癌症中最常見的異常染色質重塑的ATP 酶之一；SMARCA4 基因變異在大約 5~ 7% 的人類癌症中發生；此外，該基因突變也是某些癌症的標誌。例如，在絕大多數高血鈣症型卵巢小細胞癌中均可檢測到 SMARCA4基因出現失活性的突變。SMARCA4 缺陷也是胸部肉瘤樣腫瘤(thoracic sarcomatoid tumors) 和子宮惡性橫紋肌樣癌（未分化子宮肉瘤/undifferentiated uterine sarcoma）的標誌。
胚系 SMARCA4基因變異的發生會導致 Coffin-Siris 症候群（以顱顏面異常為特徵，導致臉部粗糙、小頭畸形和發育障礙）和 RTPS2（以各種低分化腫瘤的年輕發病為特徵）。
SMARCA4基因出現突變與癌症
SWI/SNF的ATP 酶-SMARCA4 ，是癌症中最常見的染色質重塑 ATP 酶突變之一。 SMARCA4基因出現突變主要發生在高度保守的 ATP 酶序列上，這些序列位於重要的功能性表面，例如 DNA 結合表面或 ATP 口袋。
SMARCA4基因出現突變，主要分為兩類:
第1 類突變: 截短突變(truncating mutations)、融合和純合缺失（功能喪失、通常伴隨蛋白質流失）。
第2 類突變: 錯義突變（推測具有顯性負性或功能獲得性效應，但一些報告表明存在功能喪失，尤其是在肺癌中）。顯性負活性可能與野生型 SMARCA4 等位基因（以雜合性突變形式存在時）或 SMARCA2 顯著負活性有關。SMARCA4的錯義性突變也可能導致可及性喪失和染色質重塑活性喪失。
SMARCA4基因出現突變的潛在治療標靶
免疫檢查點抑制劑藥物:
由於腫瘤抑制基因的缺失並無法直接用藥，研究人員一直在探索利用伴隨基因的表現和訊號路徑變化，做為治療的靶點。對於SMARCA4基因出現突變的癌症，免疫療法之免疫檢查點抑制劑藥物已成為一種頗具前景的治療方式。
SMARCA4基因出現突變會導致SWI/SNF染色質重塑複合物的基因異常；這種異常的染色質重塑複合物會影響干擾素刺激基因的轉錄，而這些基因對免疫反應是至關重要的，並會影響多種免疫細胞類型的分化、活化和募集。
多個染色質重塑複合物的基因變異，包括但不限於 ARID1A、SMARCA4 和 PBRM1的失活性突變、缺失、替換或移碼變異、插入、等位基因缺失、重排或截短，這些基因變異會讓多種癌症對免疫檢查點抑制劑藥物治療有反應。這可能是因為 SWI/SNF 染色質重塑複合物的基因成員的低表達，與人類癌症中 CD8+ 細胞毒性 T 細胞的活性升高有關，讓其對 T 細胞介導的細胞毒殺性敏感度高。
儘管低腫瘤突變負荷無法預測對免疫檢查點抑制劑藥物的反應性，但免疫檢查點抑制劑藥物已在SMARCA4基因出現突變的癌症患者中顯示出卓越且持久的反應。且也有關於侵襲性 SMARCA4 缺陷型胸腔肉瘤和 SMARCA4基因改變的非小細胞肺癌出現療效顯著的病例報告，儘管上述報告的患者數量很少，但應該注意的是，上述癌症的標誌是 SMARCA4 變化。此外，SMARCA4基因缺陷的小細胞肺癌患者，則在接受免疫檢查點抑制劑藥物後預後不佳。
Bromodomain/BET 抑制劑：
BET 抑制劑是一類可逆性結合Bromodomain域和額外末端基序 (BET) 蛋白 BRD2-4 的溴結構域，並阻斷 BET 蛋白與乙醯化組蛋白和轉錄因子之間的蛋白質-蛋白質相互作用的藥物。
EZH2 抑制劑：
SMARCA4基因異常癌症的潛在治療標靶來自研究顯示染色質重塑複合物的基因缺失會導致 PRC2 升高。事實上，SMARCA4 缺陷型癌細胞對EZH2 (enhancer of zeste homolog 2)的抑制劑藥物表現出敏感性，EZH2 是 PRC2 的催化亞基。EZH2 抑制劑可以有效抑制SMARCA4基因異常的癌症的生長。目前已有研究成果的是EZH2 抑制劑-tazemetostat (達唯珂/ TAZVERIK/他澤美司他)。
Tazemetostat 是一種口服藥物，屬於「甲基轉移酶抑制劑」。 目前該藥物被核准用於治療以下兩種癌症：患有無法完全切除的轉移性或局部晚期上皮樣肉瘤的成人和16歲以上兒童，以及對復發或難治性濾泡性淋巴瘤（尤其是有EZH2基因突變的患者）進行治療，並且已接受至少兩種全身治療。 也適用於沒有理想替代治療方案的復發或難治性濾泡性淋巴瘤患者。其作用機制是通過抑制EZH2 的活性，它可以阻止過度甲基化，並抑制癌細胞的去分化，從而減緩癌細胞的生長。
目前開發利用 SMARCA4 缺陷型細胞弱點的標靶療法是一個極度活躍的研究領域。由於 SMARCA4 是一種表觀遺傳調控因子，因此針對這些表觀遺傳機制的失調可能是一種有益的治療方法。
組蛋白去乙醯化酶抑制劑 (簡稱HDAC)：
標靶組蛋白修飾複合物也已顯示出治療SMARCA4基因異常癌症患者的潛力。在SMARCA4基因異常的癌症患者中，HDAC 抑制劑可導致 SMARCA2 重新表達，從而強烈抑制SMARCA4基因異常的癌細胞的增殖。
細胞週期蛋白抑制劑(簡稱Cyclin inhibitors)：
SMARCA4基因異常的癌細胞對細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6抑制劑藥物(CDK4/6 inhibitors))敏感。 SMARCA4基因缺失可以導致細胞週期蛋白 D1 下調，從而限制了SMARCA4基因異常的癌細胞中的 CDK4/6 激酶活性，並導致其對 CDK4/6 抑制劑藥物敏感。在 SMARCA4基因缺陷型的肺癌， SMARCA4基因缺失與 CDK4/6 抑制之間存在類似的合成致死之交互作用。
激酶抑制劑：
有人利用一種以激酶組為重點的 siRNA 篩選技術，證明了SMARCA4基因異常的癌細胞在培養和異種移植模型中對多重靶點酪氨酸激酶抑制劑ponatinib（已在美國獲批用於治療 BCR-ABL 陽性白血病）具有敏感性。這種敏感性的主要機制可能依賴 FGFR 訊號傳導（需要注意的是，ponatinib除了是 BCR-ABL 激酶抑制劑外，還是一種強效的 FGFR 抑制劑）。
這些結果與橫紋肌樣瘤中的觀察結果一致，在橫紋肌樣瘤中，SMARCB1 的重新表達會導致 FGFR1 和 FGFR2 表達降低，並且橫紋肌樣瘤細胞係對ponatinib具有敏感性。
影響DNA 修復的藥物：
SMARCA4 可以與 BRCA1結合，BRCA1 是 DNA 損傷修復的關鍵基因產物。此外，臨床前數據表明，SMARCA4 缺陷型肺癌細胞表現出增強的複製壓力，此時用ATR抑制劑，因為會損害DNA修復進而導致這些細胞發生複製災難。SMARCA4低表達與非小細胞肺癌對鉑類化療的反應性顯著有關，這可能是因為鉑類藥物會導致廣泛的DNA損傷。
大規模基因定序發現，胰臟癌中SWI/SNF 染色質重塑複合物的基因變異發生率為 2.5~18%。人類 SWI/SNF染色質重塑複合物所媒介的染色質重塑，由兩個亞類組成：BAF 和 PBAF 結構。每個結構都由多個亞基（8 至 14 個）組成，分別是DNA修復亞基和增殖亞基，這兩個亞類之間存在核心同源性。 BAF 複合物的 DNA 修復亞基為 SMARCA2 或 SMARCA4，但兩者並非同時存在。 DNA 修復亞基可以參與核苷酸切除和雙股斷裂修復。
由於SMARCA4 是一種抑癌基因，該基因如果缺失會促進胰臟癌的發展，尤其是在從癌前病變轉化為癌症。SMARCA4基因出現缺陷會讓胰臟癌細胞對某些化療藥物（例如:順鉑、oxaliplatin和irinotecan）更加敏感。
其他治療標靶：
在臨床前研究中，有人已經證明粒線體氧化磷酸化的抑制劑可以殺死SMARCA4缺陷的婦癌細胞。這些藥物可能有效，因為SMARCA4的缺失會減弱葡萄糖的轉運，從而導致糖解作用減少和對粒線體呼吸的依賴性增加。這種類型的合成致死效應也已在SMARCA4 缺陷型肺癌細胞株中得到報告。
AURKA活性也被證實對SMARCA4缺乏的非小細胞肺癌細胞的生存和增殖至關重要。在這些細胞中，RNAi介導的AURKA耗竭或使用AURKA抑制劑之VX-680，在體外和異種移植小鼠模型中均能誘導癌細胞死亡。這種效應可能是因為AURKA依賴性、不依賴centrosome的有絲分裂紡錘體組裝對SMARCA4突變型細胞的存活至關重要，而對SMARCA4野生型細胞則不然。因此，AURKA抑制劑可以對具備有SMARCA4失活突變的非小細胞肺癌發生合成致死的作用。
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