血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
晚期胃癌、胃食道接合部癌及食道癌預後是相當差，過去是以化療作為第一線標準治療時，患者的中位整體存活時間不足12個月，5年存活率極低。免疫治療的導入為這一類疾病格局帶來了4284變革，而CheckMate 649研究正是推動這項改革的關鍵性研究。
CheckMate 649 (NCT02872116) 是一項全球性的第三期臨床試驗，其結果徹底改變了晚期胃癌與食道癌的治療標準。該研究證實，對於HER2 陰性的晚期或轉移性胃癌、胃食道接合部癌及食道腺癌且未曾接受過治療患者，在第一線中、於傳統化療中加入免疫治療藥物 Nivolumab ，能夠較傳統化療，更能夠顯著延長病患的疾病未惡化的時間與整體存活時間。
Nivolumab（商品名：Opdivo 保疾伏）是一種癌症免疫檢查點抑制劑。它能夠結合並阻斷 T 細胞表面的 PD-1 蛋白質。正常情況下，PD-1 與腫瘤細胞的 PD-L1 結合會抑制 T 細胞活性；Nivolumab 則可以藉由阻斷此連結，重新激活免疫系統來辨識並攻擊癌細胞。用於治療多種晚期或轉移性癌症，包括：非小細胞肺癌、無法切除或轉移性黑色素瘤、泌尿道上皮癌（膀胱癌）、腎細胞癌、經典型何杰金氏淋巴瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、肝癌及大腸直腸癌(具特定基因特徵者）。
2026年2月在國際頂級腫瘤學期刊Annals of Oncology正式公告CheckMate 649研究的5年追蹤結果，這是目前已知PD-1免疫檢查點抑制劑合併化療用於第一線治療晚期胃癌/胃食道接合部癌及食道腺癌領域報告的第一個5年追蹤結果。
CheckMate 649研究結果顯示，在最短追蹤時間超過60.1個月的情況下，傳統化療加上免疫治療藥物 Nivolumab ，相較於單純化療，在PD-L1 CPS≥5(為一種免疫指標)族群中的疾病未惡化的時間(HR 0.71），與整體存活時間(HR 0.71)之獲益持續呈現，5年整體存活率分別為16%與 6%，且整體存活時間得延長之療效在所有PD-L1 CPS亞組中均呈現，高CPS表達之族群的獲益進一步更為明顯。CheckMate 649研究的安全性方面未觀察到新的安全性信號。
關於CheckMate 649研究這一重要的長期數據，進一步鞏固了傳統化療加上免疫治療藥物 Nivolumab作為晚期胃癌/胃食道接合部癌及胃食管腺癌一線標準治療的地位。
CheckMate 649是一項全球性、隨機、開放標籤的第三期臨床試驗，研究收錄過去未接受治療的HER2陰性、不可切除的晚期或轉移性胃癌/胃食道接合部癌及胃食管腺癌患者，按照1:1:1之比例隨機分配至傳統化療加上免疫治療藥物 Nivolumab組、傳統化療加上免疫治療藥物 Nivolumab/Ipililumab組或單純化療組。研究的雙主要終點為獨立評審委員會評估的PD-L1 CPS≥5患者的疾病未惡化的時間與整體存活時間。該研究已經於2021年在Lancet期刊上報告了其正面的結果時，以最短12.1個月追蹤時間的資料證實了整體存活時間在CPS≥5的族群中可以顯著地延長整體存活時間（HR 0.71）和疾病未惡化的時間（HR 0.68）的顯著改善。此後，2年和3年追蹤時間的研究數據也分別發表於Nature期刊和Journal of Clinical Oncology期刊，持續肯定了顯著延長患者的整體存活時間獲益的穩定性。2026年在Annals of Oncology顯著地延長整體存活時間發表的5年追蹤時間的研究數據，資料截止日期為2024年5月28日，全部1581例隨機患者（傳統化療加上免疫治療藥物 Nivolumab組有789例，化療組有792例），中位追蹤時間達71.3個月，最短追蹤時間超過60個月，充足的數據為評估傳統化療加上免疫治療藥物 Nivolumab方案的長期延長整體存活時間能力，提供了迄今最為充足的證據。
在研究的主要分析PD-L1 CPS≥5族群中，傳統化療加上免疫治療藥物 Nivolumab方案相較於單純化療，在5年時期延長整體存活時間能力依然顯著且穩定，風險比(HR)為0.71，兩組之中位整體存活時間能力分別為14.4個月和11.1個月。吸眼球的是，延長整體存活時間能力組的5年整體存活率達到16%，而化療組只有6%。
這意味著CPS≥5族群中，接受傳統化療加上免疫治療藥物的患者中，大約每6例就有1位患者能夠活跨越5年。這是極具有意義的數據，而單純化療組則大約是每16例就有1位患者能夠活跨越5年。同樣在該族群中，疾病未惡化的時間延長部分也持續維持（HR 0.71），中位疾病未惡化的時間分別為8.3個月 與6.1個月，5年的疾病未惡化率為10%與 6%。
在其他PD-L1 CPS次族群和全部隨機族群中，傳統化療加上免疫治療藥物在延長整體存活時間的效益同樣得到一致的驗證。全部隨機族群的整體存活時間之延長且HR為0.79，PD-L1 CPS≥1族群為0.76，PD-L1 CPS≥10族群更降地為0.68。相應地，中位疾病未惡化的時間也呈現高度一致的增加趨勢：全部隨機族群之中位疾病未惡化的時間且 HR 0.79，CPS≥1人群為HR 0.77，而CPS≥10次族群的HR 0.68。
於次族群分析的研究方面，傳統化療加上免疫治療的在延長整體存活時間的效益於絕大多數預設次族群中均呈現一致的結果，包括不同年齡、性別、地區（亞洲/其他地區）、體能狀態評分（0/1）、原發癌症的瘤部位和化療方案（FOLFOX或XELOX）。值得特別注意的是，微衛星狀態高度不穩定性（MSI-H）患者在傳統化療加上免疫治療中持續表現出更優質的延長整體存活時間的效益（MSI-H次族群的HR為 0.37，CPS≥5中HR為 0.28，CPS≥10中HR 為0.28），而微衛星狀態穩定（MSS）患者在延長整體存活時間的效益則與總體族群是一致的。
在獨立評審委員會評估的的治療客觀緩解率方面，傳統化療加上免疫治療的方案在各PD-L1 CPS之各個次族群中，都表現出比傳統化療更優秀的治療客觀緩解率。CPS≥5的次族群中，治療客觀緩解率分別為60% 與 45%；在全部隨機的族群中，治療客觀緩解率分別為58%與46%。CPS各次族群之間，治療客觀緩解率的兩組之間差異幅度基本上一致，大約相差12~15個百分點。
重要的是，腫瘤緩解的持續時間也是呈現出傳統化療加上免疫治療方案的優勢。全部隨機族群中，傳統化療加上免疫治療方案的中位腫瘤緩解持續時間為8.5個月，而化療組為6.9個月。且腫瘤在更高PD-L1 CPS表達水平之族群中呈現中位腫瘤緩解持續時間更為增加的趨勢，提示高PD-L1表達水平的患者在傳統化療加上免疫治療的方案中不僅受惠更多，腫瘤緩解持續的時間也更長。
此外，探索性的分析還研究了後續治療的疾病未惡化的時間(簡稱PFS2)，數據也進一步顯示了一線使用傳統化療加上免疫治療方案的價值。在CPS≥5的族群中，傳統化療加上免疫治療方案組的中位PFS2為13.7個月，而化療組僅有9.8個月（風險比為 0.67），表明一線使勇傳統化療加上免疫治療方案的幫助，不僅體現在首次病況惡化前，還可能延伸至後續治療的階段，傳統化療加上免疫治療方案的好處並不會因後續治療的導入而被有所稀釋。
傳統化療加上免疫治療方案的中位治療持續時間為6.8個月，而化療組為4.9個月。在所有接受治療的患者中，任何級別治療相關副作用的發生率，兩組分別為95%和89%，3-4級副作用的發生率則分別為60% 與45%。導致停藥的副作用的發生率則為42% 與26%。在5年的長期追蹤期間，未報告新的治療相關死亡事件，免疫相關副作用的發生率在各器官類別中都以1-2級為主。整體安全性特徵與過去之研究報告一致，未出現新的安全性信號。
一線使用傳統化療加上免疫治療Nivolumab的方案，確實充分助益晚期胃癌、胃食道接合部癌及食道癌患者帶來更好的預後。CheckMate 649是已知第一個報告一線使用傳統化療加上免疫治療Nivolumab的方案治療晚期胃癌、胃食道接合部癌及食道癌患者，有著長達5年追蹤數據的臨床研究。在晚期胃癌、胃食道接合部癌及食道癌患者這預後極差的捱種中，能夠有超過1/6的PD-L1高水明患者活過5年以上。且5年的追蹤數據更充分的展現出該研究結果的深度和更全面的資料維度，再次確證了一線使用傳統化療加上免疫治療Nivolumab的標準治療，可以帶給患者更長期的存活時間和可接受的安全性。
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