癌症治療新知戰情室 第26集YouTube首播公告:
題目:
解析管腔型乳癌荷爾蒙治療的抗藥機制與治療的新進展(上集)
影片連結: https://youtu.be/fUT1qNOZv70
2023年12月22日晚上12:00 開始
乳癌不論早期或晚期復發的狀況，都可以根據雌激素接受體（estrogen receptor, ER）、黃體素接受體（progestrone receptor ,PR）、HER2接受體及Ki-67（或細胞分化分級）來區分為以下4類：
- 管腔細胞A型(Luminal A):低度生長緩慢的癌細胞，基因表現像乳管上皮細胞。
- 管腔細胞B型(Luminal B): 癌症發展較快，更具攻擊性的癌細胞。基因表現像乳管上皮細胞，但細胞有較高度的增殖性基因表現。
- 第二型人類上皮成長因子接受器蛋白(HER2-enriched)過度表現型: 癌細胞有Her2/neu基因的過度表現。
- 三陰性乳癌型(Basal-like)
管腔細胞型(或稱為腔面型乳癌)大約占了整體乳癌的 60%~70%，針對雌激素信號通路阻斷是治療管腔細胞型乳癌的重要策略，而荷爾蒙治療抗藥性是臨床上治療管腔細胞型乳癌的困難點的。
最新統計顯示，乳癌已經成為全球女性發病率最高的癌症，每年新增乳癌的病例大約占所有癌種的12%。一般將管腔細胞A型與同為荷爾蒙受體(hormone receptor，HR)陽性、HER2陰性的管腔細胞B 型都被稱為管腔細胞型乳癌，這類患者大約占了全部乳癌的6成左右。以雌激素受體(estrogen receptor，ER)及其相關信號通路為靶點的荷爾蒙治療，為這一類型乳癌的重要治療策略。
根據作用原理的不同，荷爾蒙治療可以大致分為4種：
(1)阻斷雌激素合成的芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AI)；
(2)與雌激素競爭雌激素受體的藥物Tamoxifen(泰莫西芬)；
(3)選擇性雌激素受體的降解劑藥物-fulvestrant氟維司群；
(4)利用俗稱停經針等藥物或透過手術去勢，降低雌激素的水平。
這四種途徑最終均能夠抑制腫瘤細胞增殖所依賴的雌激素信號通路。荷爾蒙治療確實可以顯著地減少了管腔細胞型乳癌患者的復發與死亡。雖然有這些荷爾蒙治療藥物，但是仍然有高達20%~30% 的管腔細胞型乳癌患者在接受荷爾蒙的治療期間，或在完成荷爾蒙治療結束後，會出現癌症復發或轉移，荷爾蒙治療抗藥性是主要原因。
根據目前的定義，荷爾蒙治療抗藥性可分為原發性荷爾蒙治療抗藥性(術後輔助荷爾蒙治療2年時間內出現癌症復發或轉移，或是轉移性乳癌單用荷爾蒙治療不到6個月內就疾病惡化)；以及續發性荷爾蒙治療抗藥性(給予術後輔助荷爾蒙治療2年後至完成療程結束後的1年內出現癌症復發或轉移，或轉移性乳癌荷爾蒙治療6個月後才出現病情惡化)。對於發生荷爾蒙治療抗藥性的管腔型乳癌患者，過去缺乏有效靶點的治療藥物，且預後會比較差，這兩點是臨床上荷爾蒙治療上的治療難點。 由上可見，荷爾蒙治療抗藥性是管腔細胞型乳癌治療亟需要解決的難題，管腔細胞型乳癌為何會出現荷爾蒙治療抗藥性的機制、有何相關可用的標靶治療策略及未來的解決之道。
管腔細胞型乳癌的荷爾蒙治療抗藥性機制
管腔細胞型乳癌發生荷爾蒙治療抗藥性最主要的機制，是因為基因組有所變異與表觀遺傳學的變異，其中基因組變異涉及雌激素受體的編碼基因ESR1、細胞內訊號通路的相關分子和受體酪氨酸激酶；而且也會有表觀遺傳學的變異，可能是由於雌激素受體的訓號通路相關基因的異常甲基化，以及組蛋白修飾的異常。
1.ESR1基因突變
早在1997年發現，ESR1 基因配體的結合區域其編碼序列出現點突變的現象，可能導致雌激素受體(ER)不需要依賴配體、且可以持續的活化。ESR1 基因突變為管腔細胞型乳癌出現荷爾蒙治療抗藥性的重要機制。而各種類型的 ESR1 突變可能會導致其翻譯蛋白ERα，保持持續的啟動狀態，並且加強共啟動因子的募集，從而加強乳癌轉移相關基因的轉錄。而ESR1基因突變 (主要是Y537和D538突變)，經常出現在接受過tamoxifen或芳香化酶抑制劑類藥物治療、且癌症有復發或轉移性的管腔細胞型乳癌患者。而部分ESR1基因的突變(例如 Y537變異體)的管腔細胞型乳癌患者，同樣也是對fulvestrant的藥物治療療效也不好。
- 細胞週期的訊號通路出現異常的啟動
管腔細胞型乳癌中，雌激素受體的下游訊號通路就是細胞週期，也是荷爾蒙治療調控的重要介入點。雌激素受體的啟動會導致細胞週期蛋白 CCND1 的表達水平上升，而CCND1 會與週期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)家族中的 CDK4、CDK6 形成複合體，進而去磷酸化 RB1 蛋白，從而促進癌細胞通過細胞週期的 G1/S 檢查點，導致癌細胞的增殖。
而乳癌傳統的荷爾蒙治療會阻斷了上游訊號通路的雌激素受體啟動，而乳癌患者中有15%的CCND1 基因會發生擴增，導致管腔細胞型乳癌可以不需要依賴 雌激素受體的啟動，就能夠達到促進癌細胞的增殖能力，所以乳癌傳統的荷爾蒙治療藥物的療效有些瓶頸。
- PI3K-AKT-mTOR 的訊號通路出現異常啟動
PI3K-AKT-mTOR 的訊號通路出現異常啟動，也是導致管腔型乳癌出現荷爾蒙治療抗藥性的重要機制。目前有36.4%的乳癌患者具備有PIK3CA基因的突變，會導致PI3K-AKT-mTOR 的訊號通路出現異常啟動。而原發性荷爾蒙治療抗藥性的患者也會有 AKT基因的突變。
- Ras-Raf-MAPK的訊號通路出現異常啟動
NF1可促進Ras結合的三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate，GTP)水解，從而抑制Ras 對該訊號通路下游的啟動作用。所以 NF1 突變可能是導致管腔細胞型乳癌發生續發性荷爾蒙治療抗藥性的關鍵因素之一。 同時對轉移性管腔細胞型乳癌患者進行基因檢測，超過有15%的患者存在KRAS、HRAS 或 NRAS 的基因突變。
- 受體酪氨酸激酶出現異常的啟動
多種受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)編碼基因的突變或基因的擴增，也會導致荷爾蒙治療的抗藥性。大約有 5% 的晚期管腔型乳癌存在有 HER2 編碼基因的突變，這一基因的改變可能會導致fulvestrant的抗藥性 。同時，FGFR1 編碼基因會在 15% 的晚期管腔型乳癌中有擴增的情形，且是Tamoxifen治療的抗藥性，因為FGFR1 基因的過表達會導致荷爾蒙治療的抗藥性機制，主要是FGFR1 在細胞核內與 ERα 亞單位形成複合物，直接促進 雌激素受體訊號通路下游基因的轉錄。
- ESR1 及其訊號通路下游基因的異常甲基化
這也是與管腔型乳癌出現荷爾蒙治療的抗藥性有關聯。而ESR1基因啟動子區域的CpG島甲基化水平上升，可以引起ESR1基因的表達，從而導致荷爾蒙治療的抗藥性。ESR1 訊號通路下游的轉錄因子DAXX 和 GET4 編碼基因的異常甲基化，同樣可以影響癌細胞對荷爾蒙治療的敏感性。同時，DNA 甲 基 化 轉 移 酶的DNMT3A 與 DNMT3B 的高度表達，也與Tamoxifen治療的抗藥性得出現有關。所以 ESR1及其相關的調控基因出現異常的甲基化，是可以導致管腔型乳癌出現荷爾蒙治療的抗藥性。
- 組蛋白的修飾異常
組蛋白的去乙醯化可以導致核小體及染色質緊縮，從而降低乳癌細胞 ESR1 的表達水平，而組蛋白去乙醯酶(histone deacetylase enzyme，HDAC)抑制劑則可重新啟動ESR1基因的轉錄。同時，近年來有研究發現組蛋白去甲基化酶 KDM5 的過度表達，會讓接受荷爾蒙治療的管腔型乳癌患者的無病生存時間較差。而組蛋白甲基化酶KMT2C的缺失或因突變，導致其功能的喪失，會因此削弱了對芳香化酶抑制劑類藥物的敏感性。
#BOLERO2 #mTOR1抑制劑 #everolimus #荷爾蒙類藥物 #exemestane #Alpelisib #Piqray #愛克利 #管腔型乳癌 #AKT 抑制劑 #Capivasertib
#HDAC 抑制劑藥物 #西達本胺 #tucidinostat #Luminal #PARP抑制劑 #olaparib #奧拉帕利 #talazoparib #他拉唑帕利 #BRCA #遺傳性癌症基因檢測 #荷爾蒙治療抗藥性 #SERD #SERM #Elacestrant #ORSERDU #ESR1突變#ADC #免疫檢查點抑制劑 #ICB #PROTACs #優赫得 #T-Dxd #德曲妥珠單抗 #DS-8201 #Enhertu #Trodelvy #Sacituzumab govitecan-hziy #拓達維 #Trop2
更多腫瘤治療相關資訊 請連接”陳駿逸醫師與你 癌歸於好” https://mycancerfree.com
更多癌症病友需知 請連接”全方位癌症關懷協會” https://www.cancerinfotw.org/index.php
歡迎參與臉書社團:陳駿逸醫師的用心話聊俱樂部 www.facebook.com/groups/456281992960876/
陳駿逸醫師門診的服務資訊
https://mycancerfree.com/contact/