優赫得(ENHERTU)的劑型:凍晶注射劑100毫克，一瓶輸注溶液用凍晶濃縮粉劑藥瓶可提供100 mg的trastuzumab deruxtecan。配製 (reconstitute)後,一瓶5 mL的溶液提供20 mg/mL的trastuzumab deruxtecan。
Trastuzumab deruxtecan是一種抗體藥物複合體 (Antibody Drug Conjugate, ADC),由三個部分所組成:
(1)人源化抗HER2 之IgG1單株抗體(monoclonal Antibody, mAb),其胺基酸序列與trastuzumab相同; 以共價鍵結合至
(2)拓撲異構酶I (topoisomerase I) 抑制劑(DXd), DXd是一種exatecan衍生物; 中間由
(3)四胜肽可裂解連接子做連結。Deruxtecan係指連接子與DXd的組成部分。
抗體部份是以DNA重組技術,在中國倉鼠卵巢細胞製造,DXd與連接子則以化學合成方式製造。
每個抗體分子連接約8個deruxtecan分子。
優赫得(ENHERTU)在台灣的適應症:
轉移性乳癌
HER2陽性
單獨使用於具有無法切除或轉移性HER2陽性乳癌,且曾於以下狀況接受過抗HER2療程的成人病人:
- 轉移性癌症治療;或
- 術前或術後輔助治療,且於治療期間或完成治療後 6 個月內癌症復發。
HER2弱陽性 (HER2-low)
單獨使用於具有無法切除或轉移性HER2弱陽性(IHC 1+或IHC 2+/ ISH-)乳癌,且曾接受過針對轉移性乳癌之化學療法,或在進行輔助化療(adjuvant chemotherapy)期間或完成輔助化療後6個月內癌症復發的成人病人。
說明:荷爾蒙受體陽性(HR+)的乳癌病人應曾接受過荷爾蒙療法,除非病人不適合接受荷爾蒙療法。
優赫得(ENHERTU)使用時候的特殊警語
- ENHERTU®不可與trastuzumab或trastuzumab emtansine相互替代。
肺毒性:ENHERTU®使用經驗中曾通報間質性肺病(ILD)及肺炎(pneumonitis)案例(含致命案例),應監測並立即調查徵兆及症狀如咳嗽、呼吸困難、發燒及其他新發生或惡化的呼吸道症狀。如有發生第2級以上ILD/肺炎,請永久停藥。告知病人此項風險並須立即通報症狀。
2.左心室功能不全: 在抗HER2療法中,曾觀察到左心室射出分率(LVEF)降低的案例。應在初次施用ENHERTU®之前,及在治療期間視臨床需求定期評估LVEF。若發生LVEF 降低應以中斷治療進行處理。若確認LVEF低於40%,或相較於基期的絕對下降量大於20%,應永久停用ENHERTU®。發生症狀性鬱血性心臟衰竭(CHF)的病人,應永久停用ENHERTU®。
3.胚胎-胎兒毒性: 懷孕期間暴露於ENHERTU®可能導致胚胎-胎兒傷害。告知病人此項風險並須採取有效的避孕措施。
ENHERTU的用法用量
為了避免用藥錯誤,請務必檢查藥瓶標籤,確認所製備和施用的藥品為ENHERTU® (trastuzumab deruxtecan)而非trastuzumab或trastuzumab emtansine。
ENHERTU®不可與trastuzumab或trastuzumab emtansine相互替代。
篩選HER2弱陽性轉移性乳癌的病人
依據腫瘤的HER2表現為IHC 1+或IHC 2+/ISH-篩選出無法切除或轉移性ER2弱陽性乳癌病人以接受ENHERTU®治療。
施用方式
ENHERTU®供靜脈輸注使用。必須由專業醫療人員進行配製與稀釋,並以靜脈輸注施用。
ENHERTU®不可採取靜脈推注(push)或快速灌注(bolus)的方式施用。
初次給藥應以90分鐘靜脈輸注施用。若前次輸注耐受良好,後續的ENHERTU®劑量可以30分鐘輸注施用。
若病人出現輸注相關症狀,應降低ENHERTU®的輸注速率或中斷輸注。若發生嚴重輸注反應,應永久停用ENHERTU®。
輸注前用藥
ENHERTU®會致吐,包括延遲性噁心和/或嘔吐。每次施用ENHERTU®前,建議預先給予病人兩種或三種藥物的複合用藥方案 (例如: dexamethasone加一種5-HT3受體拮抗劑和/或一種NK1受體拮抗劑,亦可使用其他適用藥物),以預防化療引起的噁心與嘔吐。
劑量
ENHERTU®的建議劑量為5.4 mg/kg,每3週以靜脈輸注給藥(21天為一週期),直到疾病惡化或發生無法耐受的毒性為止。
優赫得(ENHERTU)的劑量調整
不良反應的處置可能包含暫時中斷治療、調降劑量或停止ENHERTU®治療,指導原則提供如表1和表2。
調降劑量後不應再調升ENHERTU®劑量。
表1:劑量調降時程
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劑量調降時程 |
乳癌 |
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建議起始劑量
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5.4 mg/kg |
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第一次調降劑量 |
4.4 mg/kg
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第二次調降劑量 |
3.2 mg/kg
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需要進一步調降劑量 |
停止治療 |
表2:因不良反應而調整劑量
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不良反應 |
嚴重程度 |
治療調整 |
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間質性肺病 (ILD)/ 肺炎(Pneumonitis) |
無症狀性ILD/肺炎(第1級) |
中斷ENHERTU®治療直到緩解至第0級,之後: l 若於發作後28天或以內 緩解,則維持劑量。 l 若於發作後28天以後 緩解,則調降一個劑量濃度 l 一旦疑似發生ILD/肺炎 即考慮給予皮質類固醇治療 |
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症狀性ILD/肺炎(第2級或以上) |
• 永久停用ENHERTU®。 一旦疑似發生ILD/肺炎立即開始皮質類固醇治療 |
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嗜中性白血球 減少症 |
第3級(低於500~1000) |
中斷ENHERTU® 治療直到緩解至第2級或以下,接著維持劑量。 |
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第4級(低於500) |
中斷ENHERTU® 治療直到緩解至第2級或以下。 l 調降一個劑量濃度 |
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發熱性嗜中性 白血球減少症 (febrile neutro penia) |
絕對嗜中性白血球計數低於1000且體溫高於38.3°C ,或體溫持續38°C (含)以上超過一小時 |
中斷ENHERTU® 治療直到緩解。 l 調降一個劑量濃度 |
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左心室射出率( LVEF)降低 |
LVEF高於45% 且相較於基期的絕對下降量為10%至20% |
• 繼續以ENHERTU®治療。 |
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LVEF 40%至45% |
且相較於基期的絕對下降量小於10% |
• 繼續以ENHERTU®治療。 • 3週內再次評估LVEF。 |
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且相較於基期的絕對下降量為10%至20% |
• 中斷ENHERTU®治療。 • 3週內再次評估LVEF。 • 若LVEF未恢復至基期值的10%以內,則永久停用ENHERTU®。 • 若LVEF恢復至基期值的10%以內,則以相同劑量回復ENHERTU®治療。 |
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LVEF低於40%,或相較於基期的絕對下降量大於20% |
• 中斷ENHERTU®治療。 • 3週內再次評估LVEF。 如若確認LVEF低於40%,或相較於基期的絕對下降量大於20%,則永久停用ENHERTU®。 |
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症狀性鬱血性心臟衰竭(CHF) |
• 永久停用ENHERTU®。 |
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延遲或遺漏劑量
若延遲或遺漏預定劑量,應儘速施用,請勿等到下次預定週期。應調整用藥時程以維持各劑量間3週的間隔。應以病人在最近一次輸注時可耐受的劑量和速率輸注施用。
調製方式
不相容性
無相容性試驗,本藥品不得與其他藥品混用。
不得使用氯化鈉溶液配製或稀釋輸注溶液,因可能導致顆粒形成。
特殊注意事項
為了避免用藥錯誤,請務必檢查藥瓶標籤,確認所製備和施用的藥品為ENHERTU® (trastuzumab deruxtecan)而非trastuzumab或trastuzumab emtansine。
應採用適當程序製備此化學治療藥品。應使用適當的無菌技術進行下述配製與稀釋程序。
配製(Reconstitution)
- 請於稀釋前再配製本品。
完整劑量可能需要不只一個藥瓶。應計算所需劑量(mg)、所需的ENHERTU®配製後溶液總體積,以及所需的ENHERTU®藥瓶數。
- 每個100 mg藥瓶使用一支無菌針筒配製,緩慢將5 mL無菌注射用水注入到每個藥瓶中,得到最終濃度為20 mg/mL。
- 輕輕水平旋轉(swirl)藥瓶直到完全溶解為止。請勿用力搖晃(shake)。
- 檢查配製好的溶液是否有顆粒與變色。溶液應為澄清、無色至淡黃色。若觀察到可見顆粒或溶液混濁或變色,請勿使用。
- 如未立即使用,配製好的ENHERTU®藥瓶從配製起算可儲存於2°C至8°C冰箱中最多24小時,避免光線照射。不得冷凍。
- 本藥品不含防腐劑,配製好的ENHERTU®藥瓶冷藏超過24小時請勿使用。
稀釋
- 計算所需的ENHERTU®配製後溶液的體積,加到含有100 mL 5%葡萄糖溶液的輸注袋中進行稀釋。請勿使用氯化鈉溶液。建議使用材質為聚氯乙烯(polyvinylchloride)或聚烯烴(polyolefin)(乙烯和聚丙烯的共聚物)的輸注袋。
- 輕輕倒轉輸注袋以徹底混合溶液。請勿用力搖晃。
- 遮蓋輸注袋以避免光線照射。
- 如未立即使用,室溫下(≤30 oC)最多儲存4小時(包括製備與輸注),或儲存於2°C至8°C冰箱中最多24小時,避免光線照射。不得冷凍。
- 請丟棄藥瓶中的殘劑。
施用
- 若製備好的輸注溶液貯存於冰箱(2°C至8°C),建議施用前讓溶液回復室溫,避免光線照射。
- 以靜脈輸注ENHERTU®時,僅可使用0.20或0.22微米的PES或 PS管線過濾器,不可採取靜脈推注或快速灌注的方式施用。
- 遮蓋輸注袋 以避免光線照射。
- 不可將ENHERTU®與其他藥品混合,或以相同的靜脈管路施用其他藥品。
丟棄
本藥品不含防腐劑,僅供單次使用。
請丟棄藥瓶中的殘劑。
特殊族群的優赫得(ENHERTU)用法與用量
年⻑者
年滿65歲以上的病人不需調整ENHERTU®劑量。
在接受ENHERTU® 5.4 mg/kg治療的883位乳癌病人中,22.3%的病人為65歲或以上,3.6%的病人為75歲或以上。臨床試驗中未觀察到療效因年齡而有差異。在65歲以上病人觀察到的第3-4級不良反應發生率(50.3%)高於較年輕的病人(42.0%)。
兒童族群
尚未確立在兒童與未滿18歲青少年中的安全性與療效,因無兒童族群之相關使用經驗。
腎功能不全族群
輕度(肌酸酐清除率[CLcr] ≥ 60且< 90 mL/min)或中度(CLcr ≥ 30且< 60 mL/min)腎功能不全的病人不需調整劑量。重度(CLcr < 30 mL/min)腎功能不全病人的數據不足,尚無法提出劑量調整建議。
在中度腎功能不全的病人中,觀察到第1級和第2級間質性肺病(ILD)/肺炎(pneumonitis) 導致治療中斷的發生率較高。中度或重度腎功能不全的病人應仔細監測包含間質性肺病(ILD)/肺炎(pneumonitis)等不良反應。
肝功能不全族群
輕度(總膽紅素 ≤ 正常值上限 [ULN] 及任何天門冬胺酸轉胺酶 [AST]數值 > ULN,或總膽紅素 >1至1.5倍ULN及任何AST數值)肝功能不全病人不需調整劑量。
中度 (總膽紅素> 1.5至3倍ULN及任何AST數值)肝功能不全病人,無足夠資料可提出劑量調整建議,使用於中度肝功能不全病人時應仔細監測。尚無重度 (總膽紅素> 3至10倍ULN及任何AST數值) 肝功能不全病人的資
料。
還需要注意的事項
間質性肺病(Interstitial lung disease, ILD) /肺炎(Pneumonitis)
ENHERTU®使用經驗中曾通報間質性肺病(ILD)和/或肺炎(pneumonitis)案例。曾觀察到致命的結果。
應指示病人立即通報咳嗽、呼吸困難、發燒和/或任何新發生或惡化的呼吸道症狀。應監測病人是否出現ILD/肺炎的徵兆和症狀。若有ILD/肺炎的證據應立即調查。疑似發生ILD/肺炎的病人應以放射學影像評估,以電腦斷層掃描檢查為佳。應考慮諮詢胸腔科醫師。對無症狀(第1級)的ILD/肺炎,考慮以皮質類固醇治療(如:≥ 0.5 mg/kg/day的prednisolone或等效藥物)。應暫停使用
ENHERTU®直到恢復至第0級為止,並可根據表2中的指示重新開始治療。
對症狀性ILD/肺炎(第2級或以上),應立即開始全身性(systemic)皮質類固醇治療(如:≥ 1 mg/kg/day的prednisolone或等效藥物),持續至少14天,再以至少4週時間逐漸減少皮質類固醇劑量。診斷出症狀性(第2級或以上) ILD/肺炎的病人應永久停用ENHERTU®。
有ILD/肺炎病史或中、重度腎功能不全的病人可能具有較高發生ILD/肺炎的風險,應仔細監測。
在臨床試驗中,接受5.4 mg/kg ENHERTU®的883位乳癌病人中,經由審查委員會(ILD Adjudication Committee)確認發生ILD且判斷與ENHERTU®治療相關的病人比例為12.7%,大部分的ILD案例為第1級 (3.2%)、第2級 (7.4%)或第3級 (1.0%),有1.1%病人發生第5級事件。至首次發生的時間中位數為5.5個月(範圍:0.9至23.3)。
在亞洲受試者 (n= 383),經由審查委員會確認發生ILD且判斷與ENHERTU®治療相關的病人比例為14.4%。所有案例皆為第1級 (6.0%)、第2級(7.8%)或第3級 (0.5%)。沒有第5級通報案例。至首次發生的時間中位數為6.7個月 (範圍:1.2至23.3)。
嗜中性白血球減少症
在ENHERTU®的臨床試驗中曾通報嗜中性白血球減少症的案例,包括發熱性嗜中性白血球減少症(febrile neutropenia)。應在ENHERTU®初次與每劑施用前,及視臨床需求,監測全血球計數。
根據嗜中性白血球減少症的嚴重度,可能需要中斷或調降ENHERTU®劑量。在臨床試驗中(n=883),接受5.4 mg/kg ENHERTU®的病人, 36.0%曾通報嗜中性白血球減少症,17.2%為第3或第4級,至首次發生的時間中位數為1.4個月(範圍: 1天至24.8個月);1.2%病人曾通報發熱性嗜中性白血球減少症。在亞洲受試者 (n= 383),45.7%的病人通報嗜中性白血球減少症,23.8%的病人發生第3或4級事件,至首次發生的時間中位數為1.3個月(範圍: 8天至24.8個月);1.0%的病人通報發熱性嗜中性白血球減少症。
左心室射出分率降低
在抗HER2療法中,曾觀察到左心室射出分率(LVEF)降低的案例。
應在初次施用ENHERTU®之前,及在治療期間視臨床需求定期評估LVEF。若發生LVEF 降低應以中斷治療進行處理。若確認LVEF低於40%,或相較於基期的絕對下降量大於20%,應永久停用ENHERTU®。發生症狀性鬱血性心臟衰竭(CHF)的病人,應永久停用ENHERTU®。
在臨床試驗中(n=883),3.9%以ENHERTU® 5.4 mg/kg治療的病人通報了LVEF降低。
ENHERTU®不曾在具有臨床上顯著的心臟疾病史病人、及治療前LVEF已低於50%的病人中進行治療試驗。
胚胎-胎兒毒性
ENHERTU®施用於懷孕女性可能導致胎兒傷害。在上市後報告中,懷孕期間使用trastuzumab(一種HER2受體拮抗劑)曾導致羊水過少的案例,發生致命性肺發育不全、骨骼異常與新生兒死亡。根據動物研究發現與作用機制,ENHERTU®的拓樸異構酶I抑制劑成分(DXd)施用於懷孕女性亦可能導致胚胎-胎兒傷害。
初次施用ENHERTU®前應確認具生育能力之女性的懷孕狀態。應告知病人藥物對於胎兒的潛在風險。應指示具生育能力之女性於治療期間以及最後一劑ENHERTU®施用後至少7個月內使用有效的避孕措施。應指示男性病人,如果有具生育能力的女性伴侶,在ENHERTU®治療期間及最後一劑ENHERTU®施用後至少4個月內,應使用有效的避孕措施。
操作機械能力
不預期ENHERTU®會影響病人駕駛或操作機器的能力。由於有發生如疲倦、頭痛與眩暈等不良反應的潛在可能,應指示病人在駕駛或操作機器時格外小心。
特殊族群使用優赫得(ENHERTU)需要注意的事項
懷孕
具生育能力之女性
初次施用ENHERTU®前應確認具生育能力之女性的懷孕狀態。
男性和女性避孕
具有生育能力的女性,於ENHERTU®治療期間以及最後一劑藥物施用後至少7個月內,應使用有效的避孕措施。
男性病人如果有具生育能力的女性伴侶,在ENHERTU®治療期間及最後一劑藥物施用後至少4個月內,應使用有效的避孕措施。
尚不清楚精液中是否存在trastuzumab deruxtecan或其代謝物。在開始治療之前,應建議男性病人就精子的儲存尋求諮詢。男性病人在治療期間以及接受最後一次ENHERTU®後至少4個月內不得冷凍或捐獻精子。
懷孕
ENHERTU®施用於懷孕女性可能導致胎兒傷害。目前並無ENHERTU®使用於懷孕女性的資料。
然而,在上市後報告中,懷孕期間使用trastuzumab (一種HER2受體拮抗劑)曾導致羊水過少的案例,發生致命性肺發育不全、骨骼異常與新生兒死亡。根據動物研究發現與作用機制,ENHERTU®用於懷孕女性,可預期因其中的拓樸異構酶I抑制劑成分(DXd)導致胚胎-胎兒傷害。
未曾對trastuzumab deruxtecan進行動物生殖或發育毒性試驗。根據一般動物毒性試驗的結果,trastuzumab deruxtecan與DXd對於快速分裂的細胞(淋巴/造血器官、小腸或睪丸)具有毒性,DXd具有基因毒性,顯示其有胚胎毒性與致畸胎性的潛在可能。
不建議施用ENHERTU®於懷孕女性,應在病人懷孕前告知病人藥物對於胎兒的潛在風險。發現懷孕的女性必須立即聯絡醫師。若女性於ENHERTU®治療期間或最後一劑ENHERTU®後7個月內懷孕,建議進行密切監測。
哺乳
目前未知ENHERTU®是否會分泌至人體乳汁中,亦未知對哺乳嬰兒可能造成的影響。也因為哺乳嬰兒有發生嚴重不良反應的潛在可能,因此女性應於初次施用ENHERTU®前停止哺乳。女性可於結束治療7個月後開始哺乳。
有生育能力的女性與男性
生育力
未曾對trastuzumab deruxtecan進行生育力試驗。根據動物毒性試驗的結果,ENHERTU®可能使男性生殖功能與生育力受損。
肝功能不全
中度或重度肝功能不全的病人
中度肝功能不全病人的資料有限,尚無重度肝功能不全病人的資料。由於代謝和膽汁排泄是排除
ENHERTU®中的拓撲異構酶I抑制劑成分(DXd)的主要途徑,對於中度和重度肝功能不全的病人,應謹慎施用ENHERTU®
優赫得(ENHERTU)與其他藥物的交互作用
其他藥品對於ENHERTU®藥物動力學的影響
體外試驗顯示,ENHERTU®的拓樸異構酶I抑制劑成分(DXd)為P-醣蛋白(P-gp)、OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K、MRP1與BCRP的受質。
並不預期會與MATE2-K、MRP1、P-醣蛋白(P-gp)、OATP1B1或BCRP運輸蛋白抑制劑之藥品產生具
臨床意義的交互作用。
併用ritonavir (一種OATP1B/CYP3A雙重抑制劑)或itraconazole (一種強效CYP3A抑制劑)並未導致ENHERTU®或DXd的暴露量出現具臨床意義的增加。併用ENHERTU®與OATP1B或CYP3A抑制劑之藥品時不需調整劑量。
ENHERTU®對於其他藥品藥物動力學的影響
體外試驗顯示 DXd不會抑制主要的CYP450酵素,包括CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6與3A;也不會誘導CYP1A2、CYP2B6與CYP3A。
體外試驗顯示ENHERTU®的DXd不會抑制OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、P-gp、BCRP或BSEP運輸蛋白。
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