血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 身為腫瘤科醫師，我們深知轉移性葡萄膜黑色素瘤（Metastatic Uveal Melanoma）在臨床上面臨的巨大挑戰。不同於皮膚黑色素瘤，葡萄膜黑色素瘤往往對傳統免疫檢查點抑制劑（如 PD-1免疫檢查點抑制劑）表現出令人挫折的低反應率。針對此臨床缺口，PEMDAC 第二期臨床試驗開啟了一扇新的窗口，探討表觀遺傳治療與免疫治療的潛力組合 。 臨床背景：為何葡萄膜黑色素瘤對免疫治療反應不佳？ 關鍵瓶頸：葡萄膜黑色素瘤具有極低的腫瘤突變負荷（TMB），且腫瘤微環境（Tumor Microenvironment）具有明顯的免疫抑制特徵，這限制了抗原處理與呈遞效率，導致免疫檢查點抑制劑的療效大打折扣 。 分子特徵：與皮膚黑色素瘤常見的 BRAF/NRAS 突變不同，葡萄膜黑色素瘤主要由 GNAQ/GNA11 突變驅動，且伴隨常見的 BAP1 抑癌基因失活與 3 號染色體單體性（Monosomy 3），這使得傳統免疫治療的策略難以直接套用 。 解決方案：解鎖免疫的「表觀遺傳」鑰匙
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 葡萄膜黑色素瘤的治療瓶頸與 BAP1 的角色 葡萄膜黑色素瘤異質性高，針對 BAP1 缺失的葡萄膜黑色素瘤抑制仍是目前臨床未滿足的重大醫療需求。 葡萄膜黑色素瘤（Uveal Melanoma）雖罕見，卻是成人最常見的原發性眼內惡性腫瘤。與皮膚黑色素瘤不同，葡萄膜黑色素瘤在分子生物學特徵上有顯著差異。臨床上，儘管近距離放射治療（Brachytherapy）對原發腫瘤控制效果顯著，但仍有高達 50% 的患者最終會演變為轉移性疾病，且轉移後存活率極低。目前針對皮膚黑色素瘤常用的 BRAF/MEK 抑制劑或免疫檢查點抑制劑，在葡萄膜黑色素瘤的治療中療效往往不如預期，反映了兩者在腫瘤微環境與驅動基因上的本質差異。 其中，BAP1（BRCA1-associated protein 1）腫瘤抑制基因的胚系或體細胞突變，是預測轉移風險與不良預後的關鍵指標。BAP1 突變不僅關聯 UM，亦與間皮瘤及腎細胞癌高度相關。臨床上的挑戰在於，腫瘤抑制基因（Tumor Suppressor）本身通常難以直接透過藥物進行調控（Undruggable），我們需要將焦點轉向其下游分子路徑的抑制，以實現合成致死（Synthetic Lethality）的治療策略。 轉譯研究的巧思：從非洲爪蟾胚胎到臨床藥物篩選
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 葡萄膜黑色素瘤的治療瓶頸與 BAP1 的角色 葡萄膜黑色素瘤異質性高，針對 BAP1 缺失的葡萄膜黑色素瘤抑制仍是目前臨床未滿足的重大醫療需求。 葡萄膜黑色素瘤（Uveal Melanoma）雖罕見，卻是成人最常見的原發性眼內惡性腫瘤。與皮膚黑色素瘤不同，葡萄膜黑色素瘤在分子生物學特徵上有顯著差異。臨床上，儘管近距離放射治療（Brachytherapy）對原發腫瘤控制效果顯著，但仍有高達 50% 的患者最終會演變為轉移性疾病，且轉移後存活率極低。目前針對皮膚黑色素瘤常用的 BRAF/MEK 抑制劑或免疫檢查點抑制劑，在葡萄膜黑色素瘤的治療中療效往往不如預期，反映了兩者在腫瘤微環境與驅動基因上的本質差異。 其中，BAP1（BRCA1-associated protein 1）腫瘤抑制基因的胚系或體細胞突變，是預測轉移風險與不良預後的關鍵指標。BAP1 突變不僅關聯 UM，亦與間皮瘤及腎細胞癌高度相關。臨床上的挑戰在於，腫瘤抑制基因（Tumor Suppressor）本身通常難以直接透過藥物進行調控（Undruggable），我們需要將焦點轉向其下游分子路徑的抑制，以實現合成致死（Synthetic Lethality）的治療策略。 轉譯研究的巧思：從非洲爪蟾胚胎到臨床藥物篩選 利用非洲爪蟾作為模式生物，突破傳統高通量篩選的限制，精準鎖定針對 BAP1 缺失的治療分子。為了尋找針對 BAP1 突變的藥物，Dr. J. William Harbour 團隊採取了一種創新的研究策略。 若將細胞內的基因表達調控機制比喻為一個精密的「管弦樂團」，BAP1 就像是那位負責確保樂譜（DNA）解讀無誤的「首席指揮」。當 BAP1 缺失，樂譜便會被錯誤解讀，導致腫瘤失控增生。 研究團隊巧妙地利用非洲爪蟾（Xenopus laevis）胚胎作為篩選平台，因為 BAP1 缺失在胚胎發育階段會產生極其顯著且易於觀察的表型變化。我們將此過程視為一個「修復指揮系統」的過程：研究者利用大規模藥物庫進行篩選，尋找能夠在 BAP1 缺失的胚胎中，「糾正」發育異常並恢復正常生理表現的藥物。 在這個篩選過程中，Quisinostat 脫穎而出。這是一種強效的組蛋白去乙醯酶抑制劑（HDAC inhibitor）。透過表觀遺傳學調控，Quisin