血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
LEAP-012研究中期分析結果公布，靶免聯合TACE在不可切除、非轉移性的肝細胞癌（uHCC）中展現40.4個月的中位總體生存期（mOS），然相較安慰劑組（40.8個月）未達到統計學顯著差異（HR 0.98），為中晚期肝癌的治療策略帶來深遠的臨床啟示。
Intermediate Stage HCC 的治療瓶頸與靶免微環境重塑
對於 Intermediate stage（BCLC-B）且不適合根治性手術或消融的不可切除、非轉移性肝細胞癌（uHCC）患者，經導管腫瘤動脈化療栓塞（TACE）長期以來為標準治療。然而，TACE 造成的局域性組織缺氧（Hypoxia）會誘導 HIF-1α 途徑上調，進而促使 VEGF 及 PDGF 等血管生成因子大量釋放。這不僅誘發腫瘤血管新生，更會招募抑癌免疫細胞（如 MDSC、Treg），形成高度抑制性的腫瘤微環境，導致傳統 TACE 易出現局部復發與疾病進展。
若將 TACE 栓塞比喻為籃球場上的「全場緊逼包夾（Double-team Trap）」，其目的是直接阻斷對手主力的切入路線（切斷血供及化療毒殺），但這同時會讓球場角落產生大片空檔（血管新生因子 VEGF 飆升與腫瘤缺氧）。
- Lenvatinib就像是靈敏的「防守協補防球員」，精準補位封死 VEGF 及 FGFR 傳導路徑，鎖死對手趁虛而入的傳球路線；
- Pembrolizumab 則像「搶斷型後衛」，解除 PD-1/PD-L1 免疫煞車，激活 T 細胞進行主動抄截與攻擊。
本以為這套「包夾 + 協防 + 搶斷」的三位一體夢幻陣容能徹底壓制腫瘤，但在長期 OS 的終場哨聲響起時，比賽結果卻出乎意料地陷入膠著。
LEAP-012 3期臨床試驗數據深度解析與臨床思維
LEAP-012 研究（NCT04246177）納入 480 例僅限肝臟病變、無門靜脈侵犯（Portal Vein Invasion）、Child-Pugh A 級且 ECOG PS 0-1 的 uHCC 患者，按 1:1 隨機分配至「TACE + Pembrolizumab + Lenvatinib」組或「TACE + 雙安慰劑」組。
- 無進展生存期（PFS）：
首次中期分析（IA1，截止日期 2024年1月30日）即達到預設主要終點。經盲態獨立中心審查（BICR）按 RECIST v1.1 評估，靶免聯合 TACE 組顯著降低 34% 的疾病進展或死亡風險（HR 0.66）。
- 總生存期（OS）：
最新公布的長期數據（數據截止日期 2025年8月19日，經歷 253 例 OS 事件）顯示，兩組的中位 OS 均突破 40 個月（40.4 個月 vs 40.8 個月；HR 0.98；95% CI 0.76-1.26），未達到 OS 的統計學優效性。
- 客觀緩解率（ORR）與應答持續時間（DOR）：
靶免聯合組展現出更高的 ORR 與更持久的 DOR（見下表），且安全性特徵與先前報告一致，≥3 級治療相關不良事件（TRAE）發生率分別為 72.2% vs 32.0%。
LEAP-012 關鍵療效數據對比表
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評估終點 (Endpoint) |
TACE + Lenvatinib + Pembrolizumab (n = 237) |
TACE + 雙安慰劑 (n = 243) |
統計學指標 (Hazard Ratio / Differences) |
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中位 OS (mOS) |
40.4 個月 |
40.8 個月 |
HR 0.98 (95% CI: 0.76–1.26) |
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中位 PFS (mPFS) (IA1) |
14.6 個月 |
10.0 個月 |
HR 0.66 (95% CI: 0.51–0.84), P = 0.0002 |
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ORR (RECIST v1.1) |
46.8% (111/237) |
33.3% (81/243) |
Odds Ratio: 1.77 (95% CI: 1.21–2.58) |
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CR (完全緩解率) |
10.1% (24例) |
4.9% (12例) |
— |
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PR (部分緩解率) |
36.7% (87例) |
28.4% (69例) |
— |
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DOR (中位緩解持續時間) |
12.6 個月 |
6.9 個月 |
— |
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TTP (中位至疾病進展時間) |
16.6 個月 |
10.0 個月 |
HR 0.64 (95% CI: 0.49–0.84) |
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≥3 級 TRAE 發生率 |
72.2% |
32.0% |
— |
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因 TRAE 終止治療率 |
8.9% (21例) |
1.7% (4例) |
— |
40個月的天花板標竿與未來前瞻
儘管 LEAP-012 在 OS 終點未獲得統計學顯著差異，但控制組高達 40.8 個月 的 mOS 創下了不可切除、非轉移性 HCC 臨床試驗的全新基準（Historical Baseline）。這項結果反映了跨領域多模態治療（Multimodal Therapy）的進步，以及後續二線/後續系統性治療（Subsequent Therapies）對整體生存期的強烈拉抬效應。
對於臨床醫師而言，PFS 降低 34% Risk Ratio、ORR 提升至 46.8% 以及 CR 率翻倍（10.1% vs 4.9%）的客觀事實，證實了靶免聯合 TACE 在「降期切除（Downstaging for resection）」或「精準局部控瘤」上仍具備極高的應用價值。未來的探索關鍵將在於如何藉由液態切片或腫瘤微環境生物標記（Biomarkers）精準篩選出能從Triple Combo獲得長期 OS 效益的特定子人群（Subpopulations）。
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