突破中期肝癌治療瓶頸：從解剖學異質性到 TACE 聯合免疫治療的精準策略

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師

B期肝細胞癌的解剖學與生物学異質性極高，單一局部治療已無法滿足精準醫療需求。

作為一名每日在臨床與腫瘤抗衡的醫師，我們都深知巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期中的 B 期（中期）肝癌是最令人頭疼的領域之一。從解剖學的角度來看，B 期肝癌既可以表現為僅有 4 個局限於肝臟的小腫瘤，也可以是全肝密密麻麻、無法計數的肝內病灶。它們共同的特徵僅是「腫瘤局限於肝臟、無肝外轉移與血管侵犯」。

更複雜的是腫瘤生物學行為的巨大差異：一位 78 歲的老年患者，切除單一腫瘤後 4 年才出現多灶復發，歷經多次經動脈化療栓塞（TACE）直到 83 歲出現遠端轉移才啟動全身性的治療；反觀另一位 56 歲男性，切除術後僅 3 個月即復發，接受一次 TACE 後隨即爆發 8 個肝內病灶併發肺轉移。這兩位患者在治療起點的解剖分期看似相似，但其腫瘤的侵襲性與演化軌跡卻天差地遠。

一、局部區域治療的瓶頸與免疫微環境的重塑

TACE 雖能迅速控制腫瘤，但誘發的缺氧微環境可能成為腫瘤復發與轉移的溫床。

長期以來，TACE 是 B 期肝癌的標準是局部區域治療。然而，單純 TACE 往往面臨「野火燒不盡」的困境。當我們透過栓塞缺血來「餓死」腫瘤時，腫瘤微環境會發生劇烈的多效性改變：

血管新生（Angiogenesis）與缺氧反應：

栓塞導致的急性缺氧會刺激缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）上升，進而上調血管內皮生長因子（VEGF）與 PD-L1 的表達。

免疫微環境的雙刃劍：

TACE 造成的腫瘤壞死會釋放大量腫瘤相關抗原（TAAs），發揮類似「原位疫苗（In situ vaccine）」的作用，激活腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）；但同時，缺氧也招募了骨髓來源的抑制性細胞（MDSCs）與調節性 T 細胞（Tregs），形成免疫抑制微環境。

TACE 與免疫聯合治療的協同作用

這就像一場世界盃足球賽的防守反擊戰術：

肝癌單純做 TACE，就像我方後衛清球（栓塞截斷血流），雖然暫時把球清除出禁區（局部控瘤），但如果前場沒有球星包抄，後防缺口（缺氧引發的 VEGF/PD-L1 暴增）很快就會被對方抓到機會反攻（腫瘤復發與轉移）。而TACE 聯合免疫與抗血管生成標靶治療，則是一套完美的「全攻全守體系」：

TACE（後衛清球與前鋒逼搶）： 破壞腫瘤並釋放抗原，如同逼迫對方後衛傳球失誤（原位疫苗效應）。

VEGF標靶治療（中場攔截）： 切斷腫瘤的血管新生，把對手的傳球路線（腫瘤滋養血管）徹底封死，同時改善腫瘤血管正常化。

免疫檢查點抑制劑（前鋒臨門一腳）： 解除 PD-1/PD-L1 壓制，釋放 cytotoxic T lymphocytes (毒殺性T細胞) 的殺傷力，直接在敵方半場完成得分（徹底清除殘餘癌細胞）。

二、 解決方案：四項大型的3期臨床試驗揭示 PFS 的顯著獲益

隨機性臨床試驗證實，免疫檢查點抑制劑聯合方案結合 TACE 可顯著延長無疾病進展生存期（PFS）。

針對中期肝癌，將系統性治療（免疫與抗血管生成標靶治療）前移至 TACE 階段，已在多項權威3期臨床試驗中取得一致的 PFS 突破，Hazard Ratio (HR) 介於 0.34 至 0.77 之間：

1. EMERALD-1 (Durvalumab + Bevacizumab + TACE)：
   • 中位無疾病進展生存期（mPFS）： 15.0 個月 vs. 8.2 個月（僅做TACE），HR = 0.77。首個證實免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成標靶藥物結合 TACE 能帶來統計學顯著 PFS 改善的大型 3期臨床試驗試驗。
2. LEAP-012 (Pembrolizumab + Lenvatinib + TACE)：
   • mPFS： 14.6 個月 vs. 10.0 個月（僅做TACE），HR = 0.66。展現了免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成標靶藥物結合 TACE 的強大控瘤能力。
3. TALENTACE (Atezolizumab + Bevacizumab + TACE)：
   • mPFS： 10.32 個月 vs. 6.37 個月（TACE alone），HR = 0.64。進一步驗證了 免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成標靶藥物”Atezo+Bev” 組合在中期肝癌的跨界效益。
4. CARES-005 (Camrelizumab + Apatinib + TACE)：
   • mPFS： 10.8 個月 vs. 3.2 個月（僅做TACE），HR = 0.34。在二期隨機對照中展現出極為顯著的局部控瘤與抗轉移效果。

關於整體存活時間 Overall Survival (OS) 與替代終點（Surrogate Endpoints）的臨床考量

雖然在晚期肝癌的歷史數據中，PFS 的 HR ≤ 0.6 通常被視為可預測整體存活時間獲益的可靠替代指標，但中期肝癌的追蹤時間長、後續交叉治療（Crossover）複雜：

• LEAP-012 在期中分析未達整體存活時間顯著的改善而關閉。
• EMERALD-1 與 TALENTACE 仍持續隨訪，期待成熟的整體存活時間數據。

即便整體存活時間尚未完全成熟，PFS 本身在臨床上仍具備獨立的價值。延緩腫瘤進展意味著保留肝功能（Child-Pugh Class A）、延緩腫瘤相關症狀的出現、減少 TACE 造成的肝功能受損，並為患者保留未來接受二次切除、降期或肝臟移植的黃金窗口。

三、 個體化決策與未來展望：多學科團隊（MDT）的精準精算

核心重點：摒棄「一刀切」策略，依據生物學行為、降期潛力與多學科評估，界定最佳受益人群。回到上述的兩位患者，這完美詮釋了個體化決策的核心價值：

惰性生物學行為：

78 歲長達 5 年間隔的患者，單純 TACE 即可維持長期生存，過早引入系統性治療可能承擔不必要的治療相關副作用，未能獲得額外的臨床幫助。

高侵襲性/早期復發：

3 個月內復發併肺轉移的56 歲患者，屬於極高風險的生物学特徵，此類患者應在初次 TACE 甚至更早期即強烈考慮免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成標靶藥物。

邊緣可切除/等待移植：

尋求腫瘤降期或等待移植的患者，聯合治療帶來的極高治療有效率與持久 PFS 控制，能大幅提升轉換成功率。

NCCN 指引仍建議中期肝癌之系統治療主要用於局部區域治療進展（Refractory to LRT）之後。而EASL Guideline認為 TACE 聯合免疫治療的證據鏈正在快速積累，需密切關注 OS 與 PRO（Patient-reported outcomes）數據。至於AASLD Guideline強調個體化評估中期肝癌與多學科團隊（MDT）共同制定戰略。

未來的中期肝癌治療圖景正快速擴展：

1. 新型免疫檢查點抑制劑組合：

ASCO 口頭報告的 Camrelizumab + Apatinib + TACE的3期研究數據，以及 EMERALD-3 探索CTLA-4 免疫檢查點抑制劑(Tremelimumab) + Durvalumab + TACE 的全新雙免疫打法。

1. 適應性設計（Adaptive Design）：

日本 IMPACT 試驗 採用免疫檢查點抑制劑Atezo+Bev 誘導治療後，依據療效再決定是否疊加 TACE，實現動態精準打擊。

1. TARE (Y90) 的微環境重塑：

經動脈放射栓塞（TARE/Y90）在美國扮演日益重要的角色。與 TACE 的缺氧壞死不同，Y90 透過高劑量輻射引發 Immunogenic Cell Death (ICD)，正在 EMERALD-Y90、ROWAN 及 IOSPHERE 等多中心2期試驗中，與雙免疫或 ICI+Anti-VEGF 展開深度探索。

四、 結語

以 TACE 為基石，融合免疫與標靶治療，在多學科協同下開創中期肝癌治療新紀元。中期肝癌的治療已正式告別「單打獨鬥」的 TACE 時代。解剖學的異質性與生物學行為的巨大差異，提醒著我們臨床醫師：沒有一套方案能適用於所有中期肝癌患者。

TACE 聯合免疫檢查點抑制劑治療為我們帶來了顯著延長 PFS 與提升治療有效率的強大武器。現階段，透過 MDT 的多學科精準評估，嚴格篩選出高復發風險、具備降期切除潛力或準備器官移植的目標人群，在最適當的時間點啟動聯合治療，才能在控制毒性、保留肝功能與延長生存期之間取得完美平衡，為我們的 HCC 患者爭取更長久、更有品質的無病生存。

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