血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
為何癌細胞會轉移至骨頭?
癌細胞的骨頭轉移，其理論是“種子與土壤”學說。這一理論由德國Paget教授在1889年首次提出。癌細胞可以比喻為蒲公英的種子，需要離開母體，隨風飄逸到其他地方，當找到一塊合適的、肥沃的“土壤後”，才能生根發芽、茁壯成長。就好像癌細胞會轉移至骨頭的過程中，癌細胞（種子）與遠端器官微環境（土壤，即骨頭）之間的戀戀之親密關係。
儘管在過去的一個多世紀裡，科學家們還發現了許多與癌細胞轉移相關的複雜機制，但“種子與土壤”學說至今仍是癌細胞轉移相關過程的重要學說。
當將攝護腺癌的癌細胞注射到實驗小鼠體內，三分鐘後透過精密影像學之檢查，可以看到癌細胞已經擴散至全身，但15分鐘後大部分細胞便會被免疫系統攻擊而消失。經過20天的觀察，最終只有一到兩個部位（例如:骨盆）會形成穩定的癌細胞轉移灶。這表明，骨頭，尤其是像骨盆這樣的部位，對於某些癌細胞而言是一片特別適合生長的“土壤”。
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然而，癌細胞的“轉移”旅程卻是歷經千辛萬苦地。以肺癌為例，癌細胞首先要脫離原發的腫瘤病灶，進入血液循環，接下來當能夠成功逃脫免疫細胞的監視和攻擊而倖存下來的癌細胞抵達骨骼這片肥沃的“土壤”後，便可以著手進行癌細胞的增殖，擴張地盤，開設堂口。在接下來的過程中，癌細胞會與骨頭的微環境發生了複雜的相互作用，特別是啟動了破骨細胞的助紂為虐的機制，並影響了成骨細胞的活動，從而開啟癌細胞對於骨頭破壞的濫觴。
要理解癌細胞如何破壞骨骼，首先需要瞭解骨骼本身。
骨骼的功能，於宏觀結構之下，在微觀層面是持續動態平衡，其核心是兩種關鍵細胞：成骨細胞與破骨細胞。成骨細胞負責了骨骼的形成與修復，而破骨細胞則負責骨質的吸收與破壞、分解。正常情況下，這兩種細胞的功能會處於一個精密調控的高度平衡狀態，因而可以維持骨骼的健康和穩定。例如，人體的鬆質骨大約每三到四年會完全更新一次，而皮質骨的更新週期則更長，大約為十年。
且骨骼具有強大的再生能力，這得益於其微觀層面的修復機制。當骨骼受到損傷時，破骨細胞會首先被召喚到骨頭損傷部位，當清除掉受損的骨組織後，成骨細胞隨後就會感到，分泌骨樣基質並最終礦化形成新的骨組織，且這個過程會周而復始地進行，保障了骨骼的完整性。
台灣人常說的“傷筋動骨一百天”，更說明了骨頭修復的週期性，其實是因為破骨細胞清除壞骨頭的過程較快，大約需要30到40天，而成骨細胞修復重建新骨頭則需要更長的時間，大約120天。
然而，當逃過血液免疫細胞攻擊的癌細胞入侵骨頭後，這種精密的骨頭平衡被徹底打破。癌細胞本身並無法直接破壞骨頭，而是通過劫機客的方式，“劫持”並操縱了成骨細胞和破骨細胞，干擾骨重塑的過程。
癌細胞會分泌多種細胞激素，極大程度地去改變骨骼的微環境，導致破骨細胞的異常興奮，而成骨細胞的功能則相對不足或異常，最終造成骨質的溶解性破壞或是成骨性病變。因此，骨轉移的本質，是癌細胞所介導的成骨細胞與破骨細胞功能嚴重失衡。
目前對癌細胞骨的轉移機制，認為RANK/RANKL/OPG的訊號傳遞通路佔有重要角色。其中骨保護素，簡稱OPG，這一種特殊的蛋白質，它在體外擴增後注射到小鼠體內，可以使小鼠的骨頭密度會顯著增加，因此將其命名為骨保護素。
成骨細胞在骨頭重塑過程中扮演著類似“指揮官”的角色，成骨細胞會分泌一種名為RANKL的蛋白質，而RANKL會與破骨細胞的前體細胞表面的RANK接受體結合，促進破骨細胞的前體細胞成熟分化、活化，進而成為成熟的破骨細胞，從而啟動骨頭的吸收、破獲；這是一個促進破骨細胞功能的重要信號，RANKL的角色很像是骨頭重塑過程中的“油門”。然而，為了防止骨頭吸收過程失去控制，成骨細胞同時會分泌OPG（其角色很像是骨頭重塑過程中的“刹車”）。OPG是一種可溶性的”詐騙”受體，會引誘RANKL與其結合，阻止了RANKL與破骨細胞上的RANK接受體結合，從而“劫持”了RANKL，進而抑制破骨細胞的活化。因此，骨頭吸收的速率和程度，精確地受到成骨細胞所分泌的“油門”-RANKL和“刹車”-OPG之間的比例來決定。在骨轉移的病理過程，癌細胞巧妙地“劫持”了這一套骨頭的生理調控系統。
癌細胞本身，還是在癌細胞刺激後的成骨細胞，都會大量分泌RANKL(“油門”)，因此打破了原有的OPG/RANKL的生理調控系統平衡，導致RANKL的水平大幅超車OPG，進而持續性地去驅動破骨細胞的啟動，引發了惡性循環式的骨頭被破壞。此外，女性在更年期後，由於雌激素水平陡降，OPG的生成會大副減少，造成RANKL的作用相對加強，也會持續性地去驅動破骨細胞的啟動，讓骨頭大量地被破壞、吸收，導致了骨質流失與疏鬆，這背後的機制與癌細胞骨轉移有異曲同工之處。
值得注意的是，RANKL訊號傳遞通路不僅在骨頭中可以發揮作用，RANKL訊號傳遞通路也與免疫系統有相關性。許多癌症，例如攝護腺癌、黑色素瘤、骨肉瘤、腎癌、乳癌和肝癌等，其癌細胞表面本身就有高度表達的RANK受體。這也意味著，這些癌細胞天生就帶有“骨親和性”，比較喜歡跟骨頭親近，可以直接被骨頭微環境中、由成骨細胞等分泌的RANKL深深地吸引，進而讓“種子與土壤”學說更加發揚光光大，當能夠成功逃脫免疫細胞的監視和攻擊而倖存下來的癌細胞，更喜歡移民至骨骼這片肥沃的“土壤”，然後著手進行癌細胞的增殖，擴張地盤，開設堂口。。
此外，RANKL-RANK受體的結合，不僅會促進癌細胞向骨頭轉移，還能夠透過啟動下游的AKT等訊號傳遞通路，促進腫瘤血管新生和腫瘤細胞的遷移，腫瘤組織中RANK表達水平月高的患者，發生骨頭轉移的時間就會越早，且預後也更差。在一個動物實驗的研究發現，給予小鼠進行OPG治療，透過干擾RANKL訊號傳遞通路，可以顯著改善荷瘤小鼠的生存預後。
但癌細胞轉移到骨頭後，並不會立即開展癌細胞在骨頭的增殖，很多時候癌細胞會先進入一個“休眠”狀態。這也是為何有些患者在原發癌症治療後數年、甚至數十年後，才發生骨轉移的原因。而癌細胞的休眠與再啟動之間存在一個動態平衡，當為骨轉移動物模型注射副甲狀腺荷爾蒙，可能會打破這種休眠，導致癌細胞發瘋似的增殖，迅速進展至骨頭的轉移。
而在骨頭轉移的治療上，一旦確診為骨頭轉移，無論患者是否有疼痛等症狀，都應該立即啟動骨頭的標靶治療，在上世紀80年代就開始使用雙磷酸鹽類藥物的骨頭標靶治療(例如:zolendronic acid)，到2000年以後開始使用RANKL類藥物(例如:denosumab 120mg)的骨頭標靶治療。而RANKL類的骨頭標靶治療藥物在治療某些富含破骨細胞的癌症（如:骨巨細胞瘤）帶來了革命性的變化。RANKL類藥物手術問世前，骨巨細胞瘤的血流極其豐富，手術非常困難；RANKL類藥物手術問世後，用藥後骨巨細胞瘤的腫瘤組織會發生骨質化，堅硬如石頭，腫瘤血管會急劇減少，使得手術變得比較簡單且安全，能夠完整地切除腫瘤，並保留周圍重要的神經血管。
既然骨頭的標靶治療已經能夠有效治療骨轉移，那麼它能否用於預防癌細胞的骨轉移呢？一項針對去勢療法抵抗性攝護腺癌患者的研究顯示，denosumab 120mg能將骨轉移患者的生存期延長4.3個月，首次骨轉移的時間延後了3.7個月，。另一項在乳癌患者中開展的研究，使用了治療骨質疏鬆的denosumab 60mg的劑量抗，可以讓發生首次骨折風險降低50%。
在免疫治療時代，目前發現有骨轉移的癌症患者往往無法受惠於免疫檢查點抑制劑的治療，其總體生存期和腫瘤緩解率均顯著低於無骨轉移的患者。研究發現骨轉移病灶並非孤立的局部轉移問題，而是骨轉移後會成為一個活躍的“免疫抑制器官”，骨頭轉移的癌細胞會透過RANKL訊號傳遞通路去過度地啟動破骨細胞，使其大量分泌OPN釋放到血液。這種循環在血液的OPN，能夠發揮魔法似地進行“遠端遙控”，系統性地抑制骨頭外腫瘤病灶的免疫微環境，進而削弱了對免疫檢查點抑制劑治療療效至關重要的關鍵性免疫細胞，也就是會耗竭CD8+ T細胞的增殖與功能，從而導致免疫治療的全面性失敗。既然RANKL是免疫檢查點抑制劑治療失效的源頭，那麼我們可以使用RANKL類的骨頭標靶治療藥物denosumab，即可以從RANKL訊號傳遞通路上游去阻斷OPN的產生，從而逆轉腫瘤造成的全身性免疫抑制。多項臨床研究結果也初步證實，與單純使用免疫檢查點抑制劑治療，或是與免疫檢查點抑制劑治療合併傳統雙磷酸鹽藥物相比，免疫檢查點抑制劑治療合併denosumab的應用確實能顯著提高骨轉移患者的疾病控制時間、總體存活時間和治療的客觀緩解率。因此，當骨轉移患者，接受免疫檢查點抑制劑治療的時候，開始之時同步合併denosumab的應用，有望能夠很好地抑制癌細胞在骨頭內的“作姦犯科”，繼而可以恢復甚至增強免疫檢查點抑制劑治療的全身效果。
過去骨頭標靶治療藥物對癌症骨轉移的角色，是改善生活品質、控制癌症骨轉移的相關併發症，如今擴展到免疫檢查點抑制劑治療同步合併denosumab的應用，更能增強免疫檢查點抑制劑治療的全身抗癌效果。肇因於骨轉移本身可能會削弱免疫檢查點抑制劑藥物的療效，所以藉由先行使用denosumab等骨頭標靶治療藥物，進行修復和改善骨頭的微環境，為後續的免疫治療藥物創造更有利的條件，從而有潛力提升其整體抗癌療效。
儘管臨床上部分老年骨轉移患者使用denosumab藥物後未出現明顯的血鈣水平的紊亂，但理論上使用denosumab藥物仍然存在有低鈣血症的風險，為確保用藥安全和防止低鈣血症的風險，尤其考慮到兒童患者停藥後可能出現反彈性高鈣血症，建議在使用該藥物時應該建議患者補充鈣片與維生素D。且denosumab藥物在治療攝護腺癌的骨轉移方面效果顯著，尤其是在快速緩解骨痛得作用，另外該藥物給藥更方便（皮下注射）、對腎功能影響甚小。
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