血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
癌症骨轉移，特別是在肺癌的流行病學特徵是發生率高和在病程早期就出現。
大約有30%-40%的肺癌患者在病程中會發生癌症骨頭轉移，其中約2/3的患者在初診時即已發生癌症骨頭轉移。肺癌的骨轉移多以溶骨性骨頭轉移為主，經常導致骨質密度下降，導致病理性骨折的風險增加，尤其在承受身體重量的髖骨和脊椎區域更為常見。
而骨骼相關事件（簡稱SREs）包括:病理性骨折、脊髓壓迫、骨轉移需要放療和高鈣血症等。研究發現，肺癌骨頭轉移一旦發生骨骼相關事件，患者的中位生存期僅剩約11.5個月，5年總體生存率僅為8%。此外，骨骼相關事件還會導致患者因而需要反復住院、需要疼痛控制，最終讓生活品質大打折扣。
RANKL通路阻斷，地舒單抗在肺癌骨轉移治療中的優勢證據與安全管理
肺癌骨轉移的核心病理機制是癌細胞與骨頭的微環境之間形成了“惡性的循環”。RANKL作為破骨細胞之分化和活化的關鍵調節因子，在這一過程中發揮著樞紐作用。在骨轉移的微環境中，肺癌細胞會刺激成骨細胞過度表達RANKL，過度活化的RANKL-RANK信號，反過來就會誘發破骨細胞的活性增強，加速骨質的吸收，進而又大量釋放骨基質中所儲存的生長因子，這些因子回過頭來又促進癌細胞的增殖，形成癌細胞自我增強的惡性循環。
Xgeva(denosumab/癌骨瓦/地舒單抗)是一種完全人類化的IgG2單株抗體，通過其會特異性結合RANKL，所以可以藉此阻斷與RANK受體的相互作用，從而抑制破骨細胞的骨質加速吸收功能。相較於其他的抗骨轉移藥物，癌骨瓦具有三個藥理學上的優勢：癌骨瓦的作用機制屬於高度特異；癌骨瓦不會在骨骼中長期蓄積，所以呈可逆性的藥效；癌骨瓦不需要經腎臟代謝，安全性強。
臨床試驗244，該研究是評估用於骨轉移藥物之Xgeva與雙磷酸鹽類Zoledronic Acid，效果互相PK/對比的關鍵性之第三期臨床試驗，收錄了1597例晚期實體癌症有骨轉移及多發性骨髓瘤患者。結果顯示，與Zoledronic Acid相比，Xgeva(地舒單抗)確實是完勝，更能夠顯著地延長實體癌症患者首次出現骨骼相關事件的時間，狠狠地彎道超車長達6個月。
在該試驗中的肺癌亞組分析中，Xgeva相較於Zoledronic Acid於言，患者的中位生存期上，更讓Xgeva能夠顯著地增加1.2個月，死亡風險降低近20%；對於肺癌亞組的患者，Xgeva組的中位總體生存時間方面，確實也顯著比起Zoledronic Acid來得優秀，分別是9.5個月與8.0個月，風險比為0.78。隨後，於2024年世界肺癌大會上有報告一項單中心的回顧性研究，結果顯示PD-1免疫藥物合併Xgeva作為第一線的治療，骨轉移之非小細胞肺癌患者的中位總體生存時間為21.5個月，而接受過6劑以上作為第一線Xgeva治療患者的存活時間，因而拉長之獲益更為顯著，中位總體生存時間達到23.3個月。
隨著Xgeva在臨床癌症治療上的廣泛應用和良好療效，其安全性的管理也日益受到重視，特別是該類藥物會引起相關性之頜骨壞死等潛在的嚴重副作用，更需要臨床醫師充分地瞭解並妥善應對。
藥物相關性頜骨壞死是治療骨鬆與骨轉移藥物(或是統稱為:骨保護藥物治療)最受關注的不良反應。
藥物引起之顎骨壞死併發症(Medication-related osteonecrosis of jaw,. MRONJ)其定義為患者目前或既往接受過治療骨鬆與骨轉移藥物或抗腫瘤血管新生藥物的治療，頜面部存在暴露的頜骨、或可通過口內/外瘺探及骨面持續8周以上，且無接受過頜骨放射治療史或頜骨轉移性腫瘤疾病。
MRONJ的分期診斷與多學科規範化的管理策略
目前還不清楚MRONJ的發病機制，可能涉及到骨重建抑制、血管生成抑制、口腔微生物感染和免疫調節紊亂等多種機制的協同作用。頜骨的獨特解剖和生理特點（骨更新速率高、直接暴露於充滿微生物的口腔環境）可能解釋了MRONJ主要發生在頜骨。既往臨床的研究顯示，Denosumab引起的頜骨壞死發生率與Zoledronic Acid相當，分別為1.9%和1.2%。
而MRONJ分為0-Ⅲ期：
0期為無明顯骨壞死臨床表現，但存在非特異性症狀及影像學異常；
1期為有骨暴露或骨壞死，無臨床症狀；
2期為骨暴露或骨壞死，伴疼痛、紅腫、化膿；
3期為骨暴露或骨壞死，伴疼痛感染，同時出現病理性骨折、口外瘺管或病灶超出牙槽骨範圍。
預防MRONJ的關鍵在於治療前詳實的風險評估和治療中的積極防治。在啟動骨保護藥物治療前，應對患者進行詳細的口腔健康狀況的評估。對於高風險患者，應在骨保護藥物治療前，完成必要的口腔治療，並等待創面癒合（至少4-6周）後，再開始骨頭保護藥物的治療。治療MRONJ期間的預防措施，包括:定期口腔檢查、維持良好的口腔衛生、避免不必要的侵入性牙科手術。
對於已經發生MRONJ的患者，治療策略應根據MRONJ的分期採取個體化方案。
0期:患者以全身系統治療為主；
1期:患者可使用抗菌含漱液進行口腔沖洗；
2期患者需要抗菌含漱液、全身抗生素治療，控制疼痛，並去除游離死骨；
3期患者，除上述措施外，可能需要更積極的手術干預。大多數患者預後良好。
MRONJ的有效管理依賴於多學科協作診療模式。腫瘤科醫師負責評估骨保護藥物治療的必要性；口腔科醫師負責患者的口腔評估、預防性處理和MRONJ的治療；影像科、病理科和感染科等共同參與診斷和治療決策。對於已發生MRONJ的患者，多學科討論尤為重要，共同評估原發腫瘤控制狀況、患者全身狀況和MRONJ分期，進而彙整臨床資料之後，判定和實施治療的方案。
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