血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
CIK 細胞是一個異質性群體的免疫細胞，其中最具非 MHC 限制性殺傷能力的是 CD3+CD56+ 細胞子集。兼具兩家之長：這類細胞擁有 T 細胞的增殖能力（CD3+）與自然殺手細胞（NK cell）的非特異性殺傷特性（CD56+）。研究顯示 具備CD3+CD56+的CIK細胞主要源自 CD3+CD56- 的 T 細胞，在體外經由 IFN-γ、抗 CD3 抗體 及 IL-2 誘導擴增。CIK 細胞與其他細胞的比較如下:
特性 | 毒殺型 T 細胞 (CTL) | 自然殺傷細胞 (NK) | CIK 細胞 (CD3+CD56+) |
MHC 限制性 | 嚴格限制 (需 MHC-I) | 非限制性 | 非限制性 |
抗原特異性 | 高 (需特定抗原) | 低 | 低 (廣譜抗腫瘤特性) |
主要受體 | TCR | KIR / NKG2D | NKG2D |
發表於2014Oncoimmunology 腫瘤免疫學期刊上的研究Activity of cytokine-induced killer cells against bone and soft tissue sarcoma(細胞因子誘導的殺手細胞對骨肉瘤和軟組織肉瘤的活性)。披露了細胞激素誘導殺手細胞（Cytokine-Induced Killer cells, 簡稱CIK）在治療骨肉瘤與軟組織肉瘤方面展現出強大的抗腫瘤活性，其核心優勢在於能有效清除傳統化療難以根除的肉瘤幹細胞。
體內與體外研究確認CIK的抗腫瘤活性
體外研究確認 CIK 細胞對自體與異體肉瘤細胞均表現出高效的殺傷率。在 40:1 的效靶比（E/T ratio）下，特異性殺傷率可達 81-82%。
體內研究確： 在小鼠異種移植物模型中，靜脈注射 CIK 細胞能顯著延緩自體腫瘤生長並滲透至腫瘤組織內部。
該研究顯示，CIK 細胞能有效識別並殺死對化療與標靶藥物具有抗耐藥性的肉瘤幹細胞。化療（如:doxorubicin）通常會導致骨肉瘤與軟組織肉瘤腫瘤中殘餘 的肉瘤幹細胞比例會增加，而 CIK 細胞免疫療法則能同步清除分化細胞與幹細胞，防止骨肉瘤與軟組織肉瘤腫瘤的復發與惡化。
CIK擁有獨特的非 MHC 限制性之抗腫瘤活性，非 MHC 限制性（Non-MHC restriction）指的是這類CIK免疫細胞在辨識與殺傷癌細胞時，不需要依賴主要組織相容性複合物（MHC，在人類稱為 HLA）來呈現腫瘤特異性抗原。CIK 細胞主要透過其表面表達的 NKG2D 受體（Natural Killer Group 2 Member D）來執行非 MHC 限制性的殺傷作用；透過其表面的 NKG2D 受體與腫瘤細胞上的應激誘導配體（如 MICA/B以及 ULBP 家族成員）結合，進而來觸發殺傷腫瘤的機制，這使其能夠無視腫瘤的 HLA 下調逃逸機制。而許多晚期癌症(例如:骨肉瘤與軟組織肉瘤)會透過減少 MHC 的表現以躲避傳統免疫細胞的攻擊，CIK 細胞能填補此漏洞。
轉移性或復發性骨肉瘤和軟組織肉瘤是目前尚未得到有效解決的臨床困境。傳統化學治療已經達到了瓶頸，所以轉移性或無法手術切除的病例目前被視為不治之症。
臨床上癌症復發和化學治療抗藥性，通常被歸咎於是存在有少數的、具有幹細胞特性的癌細胞，這些細胞被統稱為「癌症幹細胞」。癌症幹細胞的鑒定、特性分析及如何治療是抗癌治療中的重大挑戰。雖然尚未找到癌症幹細胞的獨特生物標記物，但細胞表面的一些分子，如 PROM1（亦稱 CD133）和 STRO-1，以及特定基因的重新表達，包括 POU5F1（亦稱 OCT3 或 OCT4）、NANOG 以及 SOX 家族的多種成員，都被認為極有可能以用來辨別癌症幹細胞並實現其標靶治療。
接續化療與 CIK 細胞免疫治療（Sequential Chemo-immunotherapy）被認為是骨肉瘤與軟組織肉瘤極具潛力的方案，能將化療後可能會更富集的肉瘤幹細胞比例降至基礎的水平。且與免疫檢查點抑制劑藥物相比，CIK 細胞在臨床應用中通常副作用較輕（如:短暫發熱或疲勞），且不會對身體正常組織產生顯著毒性。
CIK 細胞是在體外擴增的 T 淋巴細胞，具有 T 細胞和自然殺手細胞的雙重表型，並擁有不受 MHC 限制的殺腫瘤能力，可有效對抗實體癌症瘤和血液系統惡性腫瘤。2005年Journal of Orthopaedic Research期刊上發表了一篇” Effective osteosarcoma cytolysis using cytokine-induced killer cells pre-inoculated with tumor RNA-pulsed dendritic cells”。該研究研究了自體的CIK細胞是否能有效誘導培養的骨肉瘤細胞產生溶解。除了觀察到的CIK細胞誘導的骨肉瘤細胞溶解外，將CIK細胞與腫瘤RNA脈衝處理的自體樹突細胞預先孵育，可以進一步增強骨肉瘤細胞產生溶解，增強倍數超過6倍。在完全自體培養條件下，抗腫瘤細胞溶解效果最佳，而添加異體成分則會減弱其效果。當使用高密度CIK細胞進行抗腫瘤細胞毒性試驗時，與RNA脈衝處理的樹突狀細胞共培養的優勢消失，但在從CIK細胞中分離純化的CD3+CD56+細胞中，該優勢得以維持。這項發現表明，在有限的細胞密度下，CIK細胞可以在樹突狀細胞呈現表面腫瘤抗原的輔助下，有效誘導骨肉瘤細胞的溶解。
目前醫學界正著手研發將 CIK 細胞與**嵌合抗原受體（CAR）**結合（例如針對 CSPG4 或 B7-H3），進一步增強其對多種軟組織肉瘤亞型的靶向精準度與殺傷力。
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