血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
乳癌的荷爾蒙治療面臨 ESR1 基因突變所介導的配體非依賴性的活化（ligand-independent activation），導致抗藥性的臨床瓶頸，亟需新一代標靶藥物- SERD 破局。 在臨床上，荷爾蒙受體陽性/HER 2陰性的晚期乳癌約佔所有晚期乳癌病例的 68% 至 75%。雖然荷爾蒙治療搭配細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑（CDK4/6i）已成為第一線的標準治療方案，但多數患者最終仍不可避免地面臨疾病惡化。這種抗藥機制主要源於ESR1 基因突變，尤其是最常見的 D538G 與 Y537S 突變。這些突變會穩定動態功能-2（AF-2）的構型，使得雌激素受體（ER）彷彿變成一個「不需要大腦指令就能自己揮棒」的明星打者，即使我們使用芳香環轉化酶抑制劑（AI）斷絕了雌激素來源，它依然能夠自發性活化轉錄下游的信號，導致傳統荷爾蒙治療全面失守。
SERENA-1 臨床試驗證實口服SERD 新秀
口服SERD藥物-Camizestrant 能夠強效降解變異的雌激素受體，如同頂級捕手會精準地沒收抗藥性突變。
為了解決這個棘手的抗藥性問題，口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）Camizestrant（AZD9833）應運而生。
我們可以將乳癌細胞的增殖信號傳導想像成一場棒球比賽：突變的雌激素受體是一個持續在場上瘋狂得分的敵方打者，而 CDK4/6則是負責推進跑壘的教練團。第一代 SERD 藥物-Fulvestrant，雖然能部分降解雌激素受體，但其肌內注射的藥動學限制限制了其生物利用度。相比之下，口服選擇性雌激素受體降解劑之Camizestrant 作為次世代完全雌激素受體拮抗劑（complete ER antagonist），則具備了更強大的生物活性。
為了讓大家更容易理解 Camizestrant 在細胞內的「作用機制」，我們可以改用足球賽事來比喻。突變的雌激素受體就像是對方陣營中不受控的明星前鋒，不需要隊友傳球助攻，也就是不需要雌激素結合，就能夠自己帶球晃過防線、自行射門。而傳統荷爾蒙治療就像是被動防守。
Camizestrant 的機制則像是派出一位貼身防守的頂級後衛，採取「直接沒收＋紅牌驅逐」的戰術：它首先精準咬死雌激素受體（Competitive antagonism），讓其無法與 DNA 的雌激素反應元件（亦即ERE）結合；緊接著，它會啟動細胞內的泛素-蛋白酶體系統（Ubiquitin-proteasome system），直接將這個突變的受體「拖進回收桶給它銷毀」，來個Receptor degradation。此時，再搭配上 CDK4/6 抑制劑（Abemaciclib, Palbociclib, Ribociclib），這就像是同時執行越位陷阱與中場斷球，徹底阻斷細胞週期從 G1 期推進到 S 期，逼迫癌細胞在雙重夾擊下陷入停滯甚至凋亡。
SERENA-1 數據顯示 Camizestrant 聯手CDK4/6抑制劑的安全性優異，且無臨床意義之藥物交互作用。 在最新發表的一期SERENA-1（NCT03616587）臨床試驗中，研究團隊評估了 Camizestrant 結合目前上市之三款不同 CDK4/6 抑制劑的藥動學（PK）與安全性。截至 2024 年 9 月 16 日數據截止，共有 191 位經歷過多線的重度治療（Median prior regimens = 2）的晚期乳癌患者入組，其中高達 83% 曾經接受過 CDK4/6抑制劑，59% 曾使用過 Fulvestrant。結果顯示，Camizestrant 75 mg（Phase III 推薦劑量）與三款藥物CDK4/6 抑制劑聯用時，中位數Tmax約為 4 小時，清除半衰期約為 9.5 至 17 小時（群體 PK 估計值更長達 20-23 小時），且各 CDK4/6抑制劑的血漿暴露量（Plasma exposure）均符合預期的穩態，證實無臨床意義之藥物交互作用（No clinically meaningful DDIs）。
在安全性方面，Camizestrant與 Abemaciclib 聯用最常見的副作用為腹瀉（87.5%）；而與 Palbociclib 及 Ribociclib 聯用則以嗜中性白血球減少症（Neutropenia）為主，這與各 CDK4/6抑制劑單藥使用時的毒性特徵高度一致，未見相加性的毒性（No additive toxicity）。此外，試驗中觀察到的竇性心搏過緩（Sinus bradycardia）多為輕微及短暫、可逆的光敏視覺異常（Photopsia, 27.5%）均不會影響日常生活，亦無受試者因 Camizestrant 單一因素導致治療中斷（Discontinuation）。
在先前高度治療的抗藥性群體中，展現顯著的 ctDNA 突變清除率與令人驚豔的無惡化生存期（PFS）獲益。 最令人振奮的是這套「內外雙重包夾」戰術所帶來的臨床療效。在整體極度後線且包含內臟轉移（Visceral disease）的受試族群中，疾病控制率達到了 49.5%，總中位無惡化生存期（mPFS）為 7.4 個月。若單看 Camizestrant 75 mg 聯合 Abemaciclib組，其 mPFS 更是達到了驚人的 13.8 個月。
在藥效學層面，這方案展現了教科書級的精準防守：在基線帶有 ESR1基因突變的患者中，高達 88% 至 100% 的患者在治療一個療程後（Cycle 2 Day 1），循環腫瘤 DNA（ctDNA）中的 ESR1變異對偶基因頻率（VAF）下降超過 50%，甚至有高達 44% 至 77% 的患者達到了 ctDNA 完全清除（Clearance to undetectable levels），其中包含了最頑固的 D538G 和 Y537S 變異型。
Camizestrant 展現強大終結抗藥性的潛力，多項3期臨床試驗正全面重塑 荷爾蒙受體陽性/HER 2陰性晚期乳癌的第一線與輔助治療版圖。 綜上所述，SERENA-1 試驗成功驗證了新一代口服 SERD 藥物 Camizestrant 75 mg 聯合標準劑量 CDK4/6標靶藥物的優異耐受性與強大的抗腫瘤活性。這項研究成果不僅為多線抗藥的晚期乳癌患者重啟了內分泌治療的黃金大門，更為後續的一系列大型3期隨機臨床試驗奠定了堅實基礎。
目前，包含評估一線晚期治療的 SERENA-4、針對 ctDNA 突變早期介入調換藥物的 SERENA-6，以及挺進早期乳癌輔助治療（Adjuvant setting）的 CAMBRIA-1 與 CAMBRIA-2 試驗正在全球如火如荼地進行中。透過這次跨界「強棒與神捕」的完美搭配，Camizestrant 聯手 CDK4/6抑制劑的雙標靶治療策略，無疑將在荷爾蒙受體陽性/HER 2陰性晚期乳癌的治療賽局中，為我們奪下關鍵的制勝分。
參考文獻:
Camizestrant in Combination with Three Globally Approved CDK4/6 Inhibitors in Women with ER+, HER2− Advanced Breast Cancer: Results from SERENA-1
Clin Cancer Res. 2025 Oct 15;31(20):4244-4254.
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