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一線攻防戰：從 PACE-LUNG 試驗看EGFR 突變晚期非小細胞肺癌的強化治療策略與 ctDNA 轉化的臨床省思

/ 全方位癌症關懷協會, 免疫藥物治療, 台灣健康新聞, 台灣大健康, 台灣癌症大小事, 手術治療, 放射線治療, 新兵練功房, 用心精準醫療, 肺腺癌, 肺鱗狀細胞癌, 超前部屬MRD, 非小細胞肺癌 / 作者:

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師

 

EGFR 突變晚期非小細胞肺癌的第一線治療進入多樣化策略時代，如何精準識別需強化治療的高危族群是當前臨床關鍵。

 

近年來，表皮生長因子受體（EGFR）突變轉移性非小細胞肺癌的一線治療策略正經歷顯著的範式轉移（Paradigm Shift）。德國 Martin Sebastian 教授深入剖析了目前一線治療的多樣化選擇，並分享了2026年 ESMO 大會上獲選口頭報告的 PACE-LUNG（AIO-TRK-0422/ass）之2期臨床試驗結果。

 

該項研究針對一線使用Osimertinib後 ctDNA 未能清除的患病族群，探討加用化學治療的介入效益。本文將從臨床實踐視角，為各位梳理一線治療決策考量、ctDNA 生物標誌物（Biomarker）的真實定位，以及個體化精準醫療的未來方向。

 

一、一線多元方案競逐，如何精準挑選最佳陣容？

一線治療選擇呈現「單藥、組合、無化療」三足鼎立，需綜合評估患者 ECOG 體能狀況（PS）、耐受性及中樞神經系統的轉移狀態。

在當前的臨床實務中，針對 具備EGFR 經典突變（Exon 19 del / L858R）晚期非小細胞肺癌患者，一線治療已非單一標靶藥物獨霸，而是根據患者的體能狀態與臨床特徵，延伸出三大主要戰略路線：

體能狀況與化療耐受性：

對於身體狀況良好（適合接受強化治療）的患者，現有數據支持使用Osimertinib聯合含鉑雙藥化療；若患者對於化療劑量與相關毒性（如骨髓抑制、噁心嘔吐）極度排斥，則可考慮埃Amivantamab聯合Lazertinib這類無化療的雙重標靶組合。針對 ECOG 評分較差、年長或伴隨嚴重共病（Comorbidities）的弱勢族群，單藥Osimertinib的治療仍是兼顧毒性與療效的首選方案。

 

動態升階策略：

若患者最初僅能接受Osimertinib的單藥治療，隨後臨床症狀與體能狀況獲得改善，只要未來疾病出現微幅進展或有強化需求，後續仍保有加用化療的彈性空間。

 

腦轉移的管理：

中樞神經系統控制力是評估一線方案的重中之重。對於無症狀腦轉移患者，現行臨床常規通常不直接預防性實施立體定向放射治療（SRS/SRT）；而針對有症狀腦轉移患者，雖需局部放療介入，但應嚴格避免全腦放射治療（WBRT），以減少長期神經認知功能的損傷。

 

二、PACE-LUNG 試驗的臨床啟示與特定醫學機制剖析

PACE-LUNG 試驗證實治療後 3 週的 ctDNA 未能清除主要反映不良預後，即使追加化療亦無法完全翻轉預後劣勢，提示動態監測的複雜性。

 

  1. PACE-LUNG 試驗設計背景與概念源起

PACE-LUNG 試驗（AIO-TRK-0422/ass）構思於 2019 年。當時，Osimertinib單藥治療是絕對的一線標準（FLAURA 試驗）。然而，日本與印度等團隊的臨床試驗顯示，在一線Osimertinib治療基礎上疊加化療，可將患者的中位總生存期（OS）延長近一年。

 

考慮到化療的附加毒性，全體施加化療必然導致過度醫療。臨床研究團隊思考：能否透過液態切片（Liquid Biopsy）找出那群「預後最差、最需要額外化療救援」的患者？

 

歷史數據顯示，在一線標靶治療後，血漿中 EGFR 突變的循環腫瘤 DNA（ctDNA）未能及時降至檢測下限（ctDNA clearance failure）的患者，其無進展生存期（PFS）會驟降近 10 個月。因此，PACE-LUNG 設計為一項單臂 II 期試驗：所有患者先接受Osimertinib治療 3 週，隨後進行血漿 ctDNA 檢測；若 ctDNA 仍呈陽性（微量殘留病灶 MRD 持續存在），則於第 4 週起加用鉑類化療，評估其能否補救 PFS。

為了解釋 ctDNA 轉化（ctDNA clearance） 與 MRD（微量殘留病灶） 的生物學機制，我們可以把治療過程比喻為一場「職棒總冠軍賽」：

  • 腫瘤主體與 ctDNA：主腫瘤就像敵隊的主攻打線，而血液中的 ctDNA 則是打者打出的高飛球。
  • Osimertinib（標靶治療）：好比我們派出了一位王牌先發投手（Osimertinib）。投球前 3 局（治療的前 3 週），王牌投手壓制力極強，連續三振對方打者，場上再也沒有球飛出來（ctDNA 降至零，即 ctDNA 清除）。這代表敵隊攻勢被完全封鎖，我方獲得極佳的勝率（預後良好）。
  • Osimertinib3 週後ctDNA未清除（陽性）：如果到了第 3 局結束，場上依然頻頻出現界外強勁飛球或安打（血漿中仍能驗出 ctDNA），這意味著敵隊打線中藏有王牌投手無法解決的「強打者」（Heterogeneous clones） 或 伴隨基因突變（Co-mutations）。
  • PACE-LUNG 試驗的介入（加用化療）：此時總教練決定啟動「強攻牛棚陣容」（Osimertinib加用化學治療），試圖用化療的全面派系打擊來包抄敵隊。
  • 試驗結果的省思：PACE-LUNG 顯示，即使換上牛棚化療壓制，最終的比分（PFS 和 OS）依然落後於那些一開始就被先發投手徹底完封（ctDNA 陰性）的比賽。這證明了Osimertinib治療後 3 週 的ctDNA 依然存在，本質上是一個「對手極度頑強」的預後不良指標（Prognostic factor），而非一個只要換投手就能立刻翻盤的預測指標（Predictive factor）。

 

  1. PACE-LUNG 主要結果與臨床考量
  • PFS 獲益評估：

相較於歷史對照組（一線單藥 ctDNA 未清除者的短 PFS），加用化療後患者的中位 PFS 延長了約 7-8 個月，整體獲益數值接近未經篩選的全體人群化療聯合標靶效益。

 

  • 指標屬性定調：

研究明確提示，Osimertinib治療 3 週後的 ctDNA 狀態，目前還不能作為「是否加用化療」的決策依據（Predictive Biomarker）。ctDNA 陽性更多地揭示了腫瘤高侵襲性與克隆異質性（Clonal heterogeneity）。即使給予化療升階，這類患者的整體 PFS 與 OS 依然顯著劣於 ctDNA 順利陰轉的族群。

 

三、 未來展望與結語：從單一基因到廣測 NGS，邁向真個體化醫療

ctDNA 目前尚未納入標準一線決策流程，未來需仰賴廣泛 NGS（如 Guardant360）解析伴隨突變，精準劃分極高危與極低危族群。

  1. ctDNA 液體切片在臨床實踐的未解之謎

目前，血漿 ctDNA 檢測在 EGFR 突變肺癌中的指導效益仍待定案，尚未能直接納入常規標準診療流程。臨床實踐中面臨的主要挑戰包括：

檢測平台的技術演進：

既往多數研究僅採用數字微滴 PCR（ddPCR）針對特定 EGFR 突變位點進行定性或半定量分析，無法揭示全貌。

 

伴隨基因突變的干擾：

如 TP53、RB1 缺失或 MET 放大，可能才是導致 ctDNA 無法清除及早期抗藥的真正元兇。

  1. Guardant360 與全面 NGS 檢測的應用潛力

Martin Sebastian 教授團隊正推進後續研究，已收集 245 例患者的配對樣本，採用 Guardant360 廣泛二代測序（NGS）平台進行多基因深度的動態分析：

透過深度基因圖譜分析，臨床期待達到以下兩個精準醫療目標：

識別「極高危族群」：

針對伴隨 TP53 突變或複合改變者，在治療極早期即導入強化聯合方案（如 FLAURA-2 模式或 Amivantamab 組合）。

 

識別出「極低風險族群」：

尋找單純 EGFR 突變且清空速度極快的患者，使其免受化療或高毒性雙標靶的折磨，實現「治療模式的降階（De-escalation）」，維護生活品質。

 

結語

PACE-LUNG 試驗為我們提供了極具價值的臨床實證：動態性生物標誌物的解讀遠比想像中複雜。 3 週 ctDNA 的持續存在，深刻揭示了腫瘤的生物學凶險程度。隨著明年更多 Guardant360 NGS 數據的公布，液體切片將不再僅是一張「驗孕棒」式的陽性/陰性報告，而是成為引導腫瘤科醫師精準指揮「打線佈局」的導航儀，為每位 EGFR 突變晚期肺癌患者帶來最大化的存活獲益與生活品質。

 

參考文獻

  1. Sebastian M, et al. LBA73 – PACE-LUNG: A Multicenter, Single-Arm, Phase II Clinical Trial Evaluating the Efficacy of Additional Chemotherapy for Patients with EGFRm NSCLC with the Continued Presence of Plasma ctDNA EGFRm at Week 3 After Start of Osimertinib First-Line Treatment (AIO-TRK-0422/ass). Annals of Oncology. 2024;35(S2):S1200-S1205.
  2. Planchard D, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC (FLAURA2). N Engl J Med. 2023;389(21):1935-1948.
  3. Cho BC, et al. Amivantamab plus Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (MARIPOSA). N Engl J Med. 2024;391(12):1086-1098.

 

 

 

 

 

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