血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
雌激素受體標靶新藥
完全雌激素受體（ER）拮抗劑
palazestrant（OP-1250）是一種完全雌激素受體的拮抗劑，具有類似選擇性雌激素受體降解劑（SERD）的活性。早期試驗顯示其單一藥物治療具有顯著活性，中位疾病控制時間為4.6個月，臨床獲益率（CBR）為40%2；在ESR1突變患者中，中位疾病控制時間達5.6個月，CBR為52%。多數之副作用輕微，僅6例患者出現4級中性白血球減少。與ribociclib合併使用時，治療有效率達27%，CBR為76% 。目前進一步研發正在進行中。
雌激素受體調節劑（SERM）
lasofoxifene是針對ESR1突變腫瘤研發的新一代SERM。早期ELAINE1試驗顯示，其疾病控制時間較fulvestrant，並無顯著改善（分別為5.6個月、 3.7個月），但仍體現出一定效果。單臂2期ELAINE2試驗中，lasofoxifene聯合abemaciclib的治療有效率為55%，中位疾病控制時間達13個月，且耐受性良好。目前3期試驗ELAINE3正在對比lasofoxifene聯合abemaciclib與fulvestrant聯合abemaciclib的療效。
SERD（選擇性雌激素受體降解劑，Selective Estrogen Receptor Degrader）是一類用於治療雌激素受體陽性（ER+）乳癌的標靶藥物。其機制為結合並降解雌激素受體（ERα），阻斷癌細胞生長，常解決傳統抗荷爾蒙療法（如Tamoxifen、AI）的抗藥性問題。
giredestrant是一種口服、新一代SERD。3期試驗evERA顯示5，對於既往接受過CDK4/6抑制劑聯合荷爾蒙治療的乳癌患者，使用giredestrant聯合everolimus的疾病控制時間，顯著優於標準荷爾蒙治療聯合everolimus。而對於ESR1突變患者，giredestrant聯合everolimus的治療讓疾病進展或死亡風險降低62%，意向性治療人群的風險降低44%。儘管總生存期（OS）資料尚未公佈，但該結果支持giredestrant+Everolimus作為CDK4/6抑制劑治療失敗後可能的全口服治療方案。
CDk4/9抑制劑抗藥相關通路的新標靶藥物
CDK2與CDK4的新標靶藥物
CDK2啟動是CDK4/6抑制劑抗藥的逃逸途徑之一。新型CDK2抑制劑（包括PF-07104091、BLU-222等）正在進行單藥或合荷爾蒙治療的臨床研究。atirmociclib（PF-07220060）是一種高選擇性CDK4抑制劑，中性白血球減少副作用的發生率低於現有的CDK4/6抑制劑，目前處於3期臨床試驗階段，atirmociclib的早期結果顯示其具有良好的抗腫瘤作用且副作用是可以處置的。
成纖維細胞生長因數受體（FGFR）的新標靶藥物
FGF/FGFR訊號通路異常（尤其是FGFR1基因的擴增，大約占荷爾蒙受體陽性/HER2陰性轉移性乳癌的10%）是荷爾蒙治療及CDK4/6抑制劑抗藥的驅動因素。2期試驗FOENIX-MBC2發現使用不可逆FGFR1-4抑制劑futibatinib搭配fulvestrant，用於CDK4/6抑制劑治療失敗後且具備FGFR1基因高擴增患者，中位疾病控制時間為7.2個月，治療有效率為18%，futibatinib的副作用常見包括高磷血症、脫髮、便秘和口甘。
Futibatinib (商品名：Lytgobi) 是一種口服的新一代標靶治療藥物，作用機轉是一種不可逆的成纖維細胞生長因子受體 (FGFR 1-4) 抑制劑。透過與受體共價結合，阻斷癌細胞生長與增殖的訊號途徑。Futibatinib主要適應症為針對患有 FGFR2 基因融合或基因重排，且先前已接受過治療、無法切除或已轉移的肝內膽管癌成年患者。
HER2突變的新標靶藥物
HER2突變與荷爾蒙治療發生抗藥性是有一定的相關，但可通過不可逆HER2酪氨酸激酶抑制劑（如neratinib）進行HER2的治療。SUMMIT試驗結果披露，當neratinib、尤其搭配fulvestrant及HER2抗體治療，對荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的轉移性乳癌且具備有HER2基因突變之患者，neratinib合併治療方案具有臨床效益，但該治療方案目前尚未被FDA核准使用。
PI3K通路抑制劑
gedatolisib是一種雙PI3K/mTOR抑制劑，gedatolisib與palbociclib搭配荷爾蒙治療則顯示出抗癌的臨床活性。早期試驗發現未接受過治療患者的治療有效率達85%，中位疾病控制時間為48.4個月；過去已經接受過荷爾蒙治療但未使用CDK4/6抑制劑的患者，治療有效率也有61.5%，中位疾病控制時間為12.9個月；而既往使用過CDK4/6抑制劑的患者則療效會降低（治療有效率：25.0%-55.6%；疾病控制時間：5.1-12.9個月）。該藥物的抗癌活性與PIK3CA突變狀態無關聯性，最常見的3-4級副作用為中性白血球減少（占比63%）、口腔炎（占比27%）和皮疹（占比20%），高血糖發生率較低（占比6%）。
3期臨床試驗VIKTORIA-19顯示，基於gedatolisib的三聯療法（gedatolisib與palbociclib搭配fulvestrant）的中位疾病控制時間為9.3個月，效果顯著優於fulvestrant單藥組（2.0個月），風險比為0.24；gedatolisib搭配fulvestrant方案的中位疾病控制時間為7.4個月，同樣優於fulvestrant單藥組，風險比為0.33。無論既往使用過哪種CDK4/6抑制劑，治療上的好初都是一致，且兩種含gedatolisib的方案耐受性良好，多數副作用為1-2級，高血糖（占比9%-11%）和腹瀉（占比12%-17%），這些發生率顯著低於其他PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑。結果證實了雙靶向PI3K/AKT/mTOR通路的策略，對於屬於PIK3CA野生型的患者也深具療效，支持gedatolisib搭配fulvestrant方案（±palbociclib）可能可以作為CDK4/6抑制劑治療失敗後的新方案。需注意的是，該試驗未正式對比雙靶向mTOR/PI3K與單靶向PI3K或mTOR搭配荷爾蒙治療的療效。
目前，3期試驗VIKTORIA-2正在對比一線治療方案fulvestrant與CDK抑制劑搭配gedatolisib或不搭配gedatolisib之間的療效區別，結果如何，值得期待。此外，突變選擇性PI3K抑制劑（如RLY-2608、OKI-219、TOS-358和STX478等）及AKT1 E17K突變特異性抑制劑ALTA2618也在研發中。
新型治療方向的探討
免疫治療
目前已經有更多研究證據支持，免疫治療方案對於部分荷爾蒙受體陽性/HER2陰性轉移性的乳癌患者具有治療角色，但免疫反應相關特徵（如免疫細胞浸潤、PD-L1表達、高危基因表達譜）尚未被確立為免疫用於荷爾蒙受體陽性/HER2陰性轉移性乳癌的療效預測指標。
「抗體藥物複合體」（Antibody-Drug Conjugate, ADC）
2期試驗ICARUS-BREAST01顯示，HER3靶向ADC藥物patritumab deruxtecan（HER3-DXd）用於過去已經接受過CDK4/6抑制劑治療的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性轉移性的乳癌患者患者，具有良好的療效和可控的安全性；探索性分析提示，HER3表達水平、空間分佈及ESR1突變狀態可能會影響ADC治療的療效。
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