血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
作為腫瘤科醫師，目前面對的是一位患有荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性轉移性乳癌 (MBC) 的年輕女性，其病程呈現出內分泌治療抗藥性 (Endocrine Resistance) 以及高度的骨骼偏好性轉移，並且近期出現了基因體上的複雜演變。
系統性治療評估 (Systemic Therapy Strategy)
患者有多發性椎體受壓性骨折與結構性不穩定風險（T10, T12, 左髖臼）。所幸並無內臟轉移。
患者目前已經用過 CDK4/6 抑制劑 (Ribociclib/Abemaciclib) 與 SERD (Elacestrant)，且帶有 PTEN 雙對偶基因缺失 (Biallelic loss)，目前使用 Capivasertib + Elacestrant 是符合當前臨床試驗證據 (如 CAPItello-291) 的合理選擇。且合併停經針治療中。
基因檢測披露有PTEN基因缺失是啟動 PI3K/AKT/mTOR 路徑的關鍵，使用 AKT 抑制劑 (Capivasertib) 是邏輯上的精準醫療。同時有ESR1 基因突變，然而，患者已出現包括 RB1、KRAS、BRAF 等亞群分支的出現，預示著標靶治療抗藥性異質性的增加。
病情出現惡化後，陳駿逸醫師建議之總結:
大多數轉移性乳患者為荷爾蒙受體陽性，內分泌治療是初始治療的基石。然而，儘管初始治療有效，幾乎所有患者最終都會對內分泌治療產生抗藥性，導致治療失敗。儘管如此，仍需要新的聯合治療策略來進一步改善荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性的 MBC 患者的生存預後。
關於 ESR1 和 PTEN 的改變，目前使用 Capivasertib + Elacestrant。然而，患者中出現的 RB1、KRAS 和 BRAF 等亞組顯示藥物抗藥性的異質性增加。如果此治療方案進展，建議採用抗體偶聯藥物 (ADC) 或化療。如果需要化療，節拍化療確實是控制骨轉移的標準選擇，因為先前從未用於治療骨轉移。此外，考慮到 HER2 IHC 1+，即使 FISH 檢測結果為陰性，Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 仍然是疾病未來進展時的重要二線治療選擇。
TROP-2 可活化致瘤路徑（如 MAPK 和 PI3K/Akt），並促進上皮-間質轉化 (EMT)，使癌細胞擴散至包括骨骼在內的遠端器官。沙妥珠單抗戈維替康（商品名：Trodelvy）是一種首創的抗體藥物偶聯物 (ADC)，在靶向並將化療藥物直接遞送至癌細胞。它由一種靶向 Trop-2 蛋白的人源化單株抗體組成，Trop-2 蛋白在許多實體瘤表面高表達。 Sacituzumab govitecan（Trodelvy）是一種抗體藥物偶聯物，已核准用於治療不可切除的局部晚期或轉移性荷爾蒙受體陽性、HER2陰性乳癌。它特別適用於先前接受過內分泌治療和序貫化療的患者。
為什麼我們可以考慮使用節拍化療？
節拍化療用於治療荷爾蒙受體陽性、HER2陰性乳癌，其特徵是持續給予低劑量口服或靜脈化療藥物，無需長時間停藥。它主要針對腫瘤血管（抗血管生成），並調節免疫系統，同時與傳統的最大劑量治療相比，顯著降低毒性。在荷爾蒙受體陽性、HER2陰性乳癌中，它透過抑制血管生成、減少免疫抑制性調節性T細胞（Tregs）和恢復自然殺手（NK）細胞活性來靶向腫瘤微環境（TME）。
節拍化療合併內分泌治療在乳癌患者中展現出良好的療效和降低毒性的潛力，其獨特之處在於能夠抑制血管生成，並改變腫瘤微環境，誘導細胞死亡。
MECCA 試驗等里程碑式的研究表明，在局部晚期或轉移性荷爾蒙受體陽性、HER2陰性乳癌中，與單獨內分泌治療（11.9 個月）相比，在芳香化酶抑制劑的基礎上加用節拍化療Capecitabine可顯著提高無進展生存期（20.9 個月）。
METEORA-II 試驗研究了一個全口服節拍方案（長春瑞濱、環磷醯胺和卡培他濱，簡稱 VEX 方案）在 HR 陽性患者的療效。這項納入140名18歲以上轉移性荷爾蒙受體陽性、HER2陰性乳癌（MBC）女性患者（1:1隨機分組）的2期隨機臨床試驗於2017年9月13日至2021年1月14日在義大利15個中心進行。符合條件的患者曾經接受過1線MBC化療和/或2線內分泌治療（包括CDK4/6抑制劑）。結果顯示，與標準每週紫杉醇方案相比，VEX方案在治療失敗時間和無惡化存活期（PFS）方面均有顯著改善。 VEX方案組的中位PFS為11.1個月，而紫杉醇組為6.9個月（HR=0.67）。 VEX方案組的12個月PFS率為43.5%，而紫杉醇組為21.9%。
節拍式化療可能成為以下疾病的新選擇(內分泌抗藥性疾病)：
- 當腫瘤對荷爾蒙療法不再敏感時。
- 體弱或老年患者：適用於無法耐受標準高劑量細胞毒性化療嚴重副作用的患者。
- CDK4/6抑制劑不耐受：對於難以耐受CDK4/6抑制劑的患者，可作為一種高效的維持治療或第一線化療替代方案。
然而，對於荷爾蒙受體陽性、HER2陰性且伴有ESR1突變和PTEN缺失的乳癌，節拍化療（如:VEX方案）提供了一種耐受性良好的選擇，旨在克服治療抗藥性並最大限度地減少嚴重毒性。
然而，對於荷爾蒙受體陽性、HER2陰性且伴隨ESR1突變和PTEN缺失的乳癌，節拍化療（如VEX方案）提供了一種耐受性良好的選擇，旨在克服治療抗藥性並最大限度地減少嚴重毒性。
保留Elascetrant和停經針治療
與內分泌治療合併使用時，可協同克服內分泌治療抗藥性。此外，節拍化療可以上調雌激素受體，並與荷爾蒙治療產生協同作用。將SERD氟維司群與持續節拍卡培他濱合併使用的II期臨床試驗顯示，毒性反應非常可控，中位無惡化存活期接近15個月。
Elascetrant和節拍化療代表了一種合理且新興的晚期或轉移性局部晚期或轉移性荷爾蒙受體陽性、HER2陰性乳癌治療方法。雖然Elascetrant通常作為標靶單藥療法用於治療ESR1突變的乳癌，但將其與低劑量持續化療聯合使用是一種正在發展中的策略，目的在克服治療抗藥性並抑制腫瘤血管生成。一項特定的2期多中心臨床試驗（丹娜-法伯癌症研究所研究）正在積極研究Capecitabine合併Elascetrant與單用Capecitabine治療對CDK4/6抑制劑抗藥性患者的療效。
針對只有骨轉移：節拍化療合併bevacizumab (Avastin)和骨標靶藥物
節拍化療合併bevacizumab (Avastin)是一種有效且低毒性的晚期轉移性乳癌治療方案，其標靶作用是阻斷腫瘤的血液供應。
乳癌細胞通常會擴散到骨骼（如脊椎和骨盆），因為紅骨髓擁有豐富但流動緩慢的血液供應，並釋放促進骨骼生長的生長因子。這些循環中的癌細胞會劫持骨骼的血管系統，生成自己的血管（血管生成），並建立一個促進腫瘤生長的惡性循環。已知骨轉移會形成免疫抑制的微環境。節拍化療可能透過免疫調節作用來發揮作用。
乳癌骨轉移的抗血管生成策略旨在破壞為腫瘤提供氧氣和營養的異常血管。這些療法透過阻斷新血管生成，使癌細胞營養匱乏，抑制骨骼轉移，並降低骨折等骨骼相關事件（SREs）的風險。
節拍化療可與骨骼標靶的藥物（如雙磷酸鹽或Denosumab）和內分泌療法合併使用，且無累積毒性。對於骨轉移性乳癌，Denosumab（我推薦的藥物）合併節拍化療是一種策略性且耐受性良好的治療方案，它既能維持骨骼結構完整性，又能抑制全身腫瘤進展，且副作用極小。
加入細胞激素誘導殺傷細胞 (CIK) 療法
CIK 細胞是體外擴增的免疫細胞（T 細胞和自然殺手細胞的混合物），具有強大的、不受 MHC 限制的腫瘤殺傷能力。
節拍化療合併細胞激素誘導殺傷細胞 (CIK) 療法是一種新興的免疫治療方法。在荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌中，低劑量持續化療可以下調免疫抑制性調節性 T 細胞 (Treg)，並優化腫瘤微環境，從而增強移植的 CIK 細胞的抗癌作用。
低劑量化療後會起到免疫調節劑的作用。透過軟化腫瘤微環境並減少 Treg，節拍化療使癌細胞更容易受到輸注的 CIK 細胞的細胞毒性攻擊。在腫瘤學領域，化療與過繼性細胞療法（如CIK療法）的聯合應用，其重點在於充分利用這種「免疫化療」的協同作用，同時避免與大劑量化療相關的嚴重毒性。
表觀遺傳調控劑（HDAC 抑制劑）是另外一種考量
對於荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性且伴隨骨轉移的晚期乳癌患者，Tucidinostat(Chidamide/剋必達/西達本胺/Kepida是一個針對內分泌出現抗藥後的重要二線或後續標靶治療選擇。Tucidinostat屬於口服表觀遺傳調控劑（HDAC 抑制劑），臨床上主要與內分泌藥物聯合使用，用以逆轉乳癌治療的抗藥性。
晚期荷爾蒙受體陽性、HER2陰性乳癌的首選一線治療通常是聯合內分泌治療。當一線CDK4/6 抑制劑治療失效或產生耐藥性時，腫瘤細胞常透過表觀遺傳改變下調荷爾蒙受體相關的通路。
Tucidinostat作為組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑制劑，能夠重新激活被關閉的抑癌基因，並恢復腫瘤對內分泌治療的敏感性。在實際臨床應用中，Tucidinostat極少單獨使用，必需要與內分泌藥物協同，常見方案包括：Tucidinostat +Exemestane，這是根據著名的 ACE 臨床試驗。研究證實，對於先前內分泌治療失敗的患者，此Tucidinostat +內分泌組合能顯著延長無惡化存活期。Tucidinostat 合併SERD (Elacestrant或Fulvestrant）臨床上經常用於針對 CDK4/6 抑制劑失效後的患者進行此項聯合嘗試，以多途徑全面阻斷雌激素受體訊號。
透過改變腫瘤微環境來增強癌症免疫療法。它能提高腫瘤的免疫原性，促進活性CD8+T細胞的浸潤。將其與細胞激素誘導殺手細胞（CIK）等免疫細胞療法結合使用，能有效調節腫瘤微環境。這種聯合策略旨在打破免疫耐受，從而大幅增強抗腫瘤免疫反應。
藥劑師建議：目前的治療用藥及可能的補充劑。
- 患者目前服用的藥物之間未發現具有臨床意義的藥物交互作用。
- Capivasertib可能引起高血糖（血糖值升高）。
請定期監測您的血糖，如果您有以下症狀，請告知您的醫療團隊：
例如口渴、頻尿或不明原因的疲勞。
- 腹瀉的處理：如果出現腹瀉，可依產品說明或醫生的建議按需服用口服Loperamide。
- 皮疹的處理：如果出現皮疹，您可以塗抹溫和的保濕乳液，並考慮服用口服抗組織胺以緩解不適和搔癢。
- Zoledronic Acid藥物的注意事項
由於您正在接受Zoledronic Acid治療，請在進行任何侵入性牙科手術（例如拔牙、植牙或牙周手術）之前，請諮詢您的腫瘤科醫生和
牙醫。這項預防措施對於降低顎骨壞死 (ONJ) 的風險至關重要。
應避免的補充劑和食物
- 葡萄柚和葡萄柚汁
葡萄柚製品可能會幹擾藥物代謝酶，從而可能增加藥物暴露量和不良反應的風險。
- 聖約翰草
聖約翰草可能會改變藥物代謝，並透過降低血液中的藥物濃度來降低癌症治療的效果。
- 高劑量抗氧化劑補充劑
例如：
- 維生素 C > 1000 毫克/天
- 維生素 E > 400 國際單位/天
- β-胡蘿蔔素
- 輔酶 Q10 (CoQ10)
一些人體研究表明，高劑量抗氧化劑補充劑與癌症患者存活率降低有關。儘管這些發現尚未達到統計意義，但觀察到潛在的不利趨勢。因此，不建議服用高劑量抗氧化劑補充劑。
- 以下補充劑
- 薑黃素
- 白藜蘆醇
- 表沒食子兒茶素沒食子酸酯 (EGCG)
- 水飛薊
體外研究表明，這些化合物可能幹擾 PI3K/AKT 訊號通路，這可能會影響癌症治療的效果。儘管目前缺乏人體臨床證據，但治療指引通常不建議在治療期間使用這些補充劑。
- 以下產品
- 靈芝
- 牛樟芝（一種原產於台灣的藥用真菌）
- 紫錐菊
- 水飛薊
- 濃縮人參萃取物（食用含人參的食物通常是可以接受的）
雖然人體數據有限，但一些研究表明，這些產品可能會影響藥物代謝酶，並可能改變藥物暴露量。因此，不建議在治療期間使用這些產品。
最後，建議補充維生素D、ω-3脂肪酸（EPA+DHA 1-2克/天）以及攝取充足的蛋白質，以支持癌症治療期間的營養狀況、骨骼和肌肉健康以及整體身體機能。
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