血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
Inavolisib（商品名：Itovebi/愛妥飛）是一種新型的口服標靶藥物，屬於高度選擇性的 PI3Kα 抑制劑。它主要用於治療特定類型的晚期或轉移性乳癌。Inavolisib是一種高選擇性、可降解突變蛋白的口服 PI3Kα 抑制劑，於2024 年底獲得FDA核准，Inavolisib與 palbociclib 和fulvestrant合併使用，可用於治療荷爾蒙受體陽性/HER2陰性、具有 PIK3CA 突變且荷爾蒙治療出現抗藥的局部晚期或轉移性乳癌。它能顯著延長無惡化生存期 (PFS)，常見副作用包括高血糖、腹瀉和皮疹。
大約有 35% 到 40% 的荷爾蒙受體陽性乳癌患者具備有活化的 PIK3CA基因 突變，該突變是晚期乳癌的不良預後因子，也是對PI3K（磷脂酰肌醇 3-激酶）標靶藥物有反應的預測生物標記物。
雌激素受體、CDK4/6（細胞週期依賴性激酶 4 與 6）及 PI3K 的訊號傳遞通路是促進荷爾蒙受體陽性乳癌的三個關鍵性致癌樞紐。荷爾蒙受體治療出現抗藥是一大挑戰，包括:荷爾蒙受治療搭配CDK4/6 抑制劑或 PI3K、蛋白激酶 B 或哺乳動物雷帕黴素靶點(mTOR)抑制劑的組合。臨床前研究表明，同時針對雌激素受體、CDK4/6 及 PI3K訊號傳遞通路，可以增強 PIK3CA突變乳癌模型的治療反應並延緩荷爾蒙受體治療抗藥性的出現。
發表於2025年新英格蘭醫學雜誌的第3期、雙盲、隨機性的INAVO120試驗報告中，針對具備PIK3CA基因突變、荷爾蒙受體陽性/HER2(人類表皮生長因子受體2）的陰性局部晚期或轉移性乳癌患者，這些患者在術後輔助荷爾蒙治療期間或完成術後輔助荷爾蒙治療12個月內復發，進行inavolisib加palbociclib–fulvestrant方案的治療，與安慰劑加palbociclib–fulvestrant(此為這類患者的傳統處置模式)相比，顯示inavolisib的加入可以顯示出顯著延長無惡化生存期的益處。
Inavolisib 是一種口服、高效能且選擇性很強的 PI3Kα抑制劑，同時還促進PI3K突變型 p110α 蛋白的降解。正因為其對 p110α 的增強選擇性以及 inavolisib 對突變型 p110α蛋白的降解表明，inavolisib 可能比早期研發的 其他PI3K標靶藥物具有更寬的治療窗，從而使inavolisib與其他乳癌藥物的組合和持續的途徑抑制成為可能，於第 1–1b 期 GO39374 試驗所示，inavolisib的這些特性促進了其與 CDK4/6 抑制劑（例如:palbociclib）的聯合使用，而先前研發的 其他PI3K標靶藥物與 CDK4/6 抑制劑的組合使用，則因為嚴重副作用而發展受限。
該第三期 INAVO120 試驗隨機分配了患有PIK3CA突變、荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳癌的患者，這些患者在術後輔助荷爾蒙治療期間或完成術後輔助荷爾蒙治療12個月內復發出現疾病復發或惡化，接受inavolisib加palbociclib–fulvestrant（inavolisib組）或安慰劑加palbociclib–fulvestrant（安慰劑組）。將 inavolisib（一種PI3K標靶藥物）與palbociclib（CDK4/6標靶藥物）及荷爾蒙療法的fulvestrant聯合使用，且均為全劑量之下，與安慰劑聯合 palbociclib 及 fulvestrant之對照組比較。
對研究者評估在 PIK3CA 突變、荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性、術後輔助荷爾蒙療法抗藥的晚期乳癌患者中，過去發表的結果顯示對無進展生存期有顯著延長之效，而且由於毒性導致的治療中斷發生率低。這些結果促使美國食品藥品監督管理局批准了該方案。但在該次發表的分析時，整體存活時間的中期數據尚不成熟。在發表於2025年新英格蘭醫學雜誌的報告中，提供了整體存活時間最終分析的結果，包括有關療效和安全性的最新數據。
共有161名患者被分配到inavolisib組，164名患者分配到安慰劑組。在inavolisib組中位追蹤時間為34.2個月，安慰劑組為32.3個月後， inavolisib組的中位整體存活時間為34.0個月，安慰劑組的中位整體存活時間為27個月，死亡風險比為0.67。inavolisib組患者中有62.7%出現腫瘤的客觀反應，而安慰劑組則為28.0%，疾病進展或死亡的最新風險比為0.42。因副作用導致6.8%的患者停用inavolisib，而安慰劑組為0.6%。高血糖、口腔炎或黏膜炎症、胃腸道毒性（如:腹瀉）以及眼部毒性（如:乾眼症和視力模糊）副作用的發生率在inavolisib組高於安慰劑組。
Inavolisib 加 palbociclib–fulvestrant 在出現PIK3CA 突變、荷爾蒙受體陽性、HER2陰性之局部晚期或轉移性乳癌患者中，相較於安慰劑加 palbociclib–fulvestrant ，確實帶給病患顯著中位整體存活時間的延長，這些患者都是在術後輔助荷爾蒙治療期間或完成術後輔助荷爾蒙治療12個月內復發出現疾病復發或惡化。發表於2025年新英格蘭醫學雜誌的報告顯示，之前報導的無疾病惡化存活率改善，在較長的追蹤期間下仍然維持這樣趨勢。Inavolisib加入治療的早期臨床益處，於Kaplan–Meier 曲線分析顯示，在大約 2 個月就開始分離（無論是無疾病惡化存活率、還是中位整體存活時間），而inavolisib 組患者的治療客觀反應綠野比高於安慰劑組，進一步支持了Inavolisib加入治療的療效，特別是在疾病特徵顯示預後不良的患者中，對於這些患者，早期且快速的疾病控制，是會讓換者獲得更好的長期預後。
在 INAVO120 試驗中顯示的顯著中位整體存活時間上對患者的好處，而在 SOLAR-1 試驗，該試驗測試了在具有 PIK3CA 突變的荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌患者中使用 alpelisib (另外一個PIK3CA標靶藥物)之療效，alpelisib並未顯示出來顯著中位整體存活時間上對患者的好處。
在INAVO120 試驗中觀察到顯著中位整體存活時間上對患者的好處，與 inavolisib 本身的作用機制有關。Inavolisib 提供了高度選擇性的 PI3Kα 抑制並促進突變特異性p110蛋白的降解，這可以增強inavolisib 本身的治療窗和inavolisib與其他乳癌治療組合的潛力，進而能夠導致更有效的治療組合且副作用更少。inavolisib 本身加上 palbociclib–fulvestrant 的治療組合，可以對荷爾蒙受體陽性乳癌中的三個關鍵致癌樞紐（荷爾蒙受體、CDK4/6 和 PI3K 途徑）同時進行阻斷，可以更高效地消除途徑交叉，這是一個重要的荷爾蒙治療抗藥和疾病惡化的機制。
此外，這種inavolisib 本身加上 palbociclib–fulvestrant 的三藥物治療組合，對中位整體存活時間的顯著好處，更凸顯了對於具有 PIK3CA 突變的荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌患者提高第一線治療效果的重要性。多項轉化研究顯示，轉移性乳癌在先前治療出現惡化後，腫瘤可能會變得更加異質性，這會限制了後續治療選擇的療效。因此，第一線治療就給予inavolisib加上 palbociclib–fulvestrant 這種強效之三藥物治療組合。可以提供更有效的干預癌症自然病程、以及預防或延緩腫瘤內異質性之治療策略。然而大多數患者在三藥物治療組合之後續治療是選用接受化療，且在inavolisib組於病況惡化後接受化療的患者比例在數值上低於安慰劑組。這一結果可能歸因於inavolisib加上 palbociclib–fulvestrant 這種強效之三藥物治療組合對腫瘤負荷的作用，這可以通過客觀緩解率顯著更高的患者比例得以體現。
在palbociclib–fulvestrant之安慰劑組中，72%的患者在第二線治療中接受化療，另外安慰劑組於病況惡化後後，在安慰劑組接受抗體-藥物偶聯體(ADC)或PI3K通路抑制劑的患者比例在數值上高於inavolisib組，這一觀察進一步支持了inavolisib組隊中位整體存活時間延長的穩健性。值得注意的是，SOLAR-1研究中排除了曾經接受過fulvestrant治療的患者，隨機試驗的證據也缺乏對於既往已經使用過fulvestrant患者使用PI3K抑制劑的數據，從而限制了許多地區對PI3K抑制劑的使用。
這個研究結果表示。使用 inavolisib 加上 palbociclib–fulvestrant 的治療，相較於安慰劑加 palbociclib–fulvestrant(此為這類患者的傳統處置模式)，帶來了更為顯著的總生存率益處。高血糖、口腔炎或黏膜炎、胃腸道副作用以及眼部副作用則在使用 inavolisib 時比使用安慰劑更常出現。
在發表於2025年新英格蘭醫學雜誌的第3期、雙盲、隨機性的INAVO120試驗這份更新的分析報告中，inavolisib 與高血糖、口腔炎或黏膜炎、腸胃道毒性反應（如腹瀉、噁心和嘔吐）以及眼部毒性反應（如乾眼和視力模糊）的發生率高於安慰劑。inavolisib 組報告的嚴重不良事件發生率高於安慰劑組，主要是由於 2019 年新冠病毒和肺炎所致，並可能是因為在新冠疫情期間 inavolisib 組的治療時間較長。最後，5 級（致命）事件的發生率自主要分析時以來並未改變（仍維持在 3.7% 的低水平，且無任何事件被調查者認為與試驗藥物相關）。
ininavolisib加上 palbociclib–fulvestrant 這種強效之三藥物治療組合。似乎在65 歲以上的次族群缺乏益處。另一個是 INAVO120 試驗中未評估除了 palbociclib 之外的 CDK4/6 抑制劑；然而，1–2 期多中心隨機傘式試驗（MORPHEUS-panBC [NCT03424005]）正在測試 inavolisib 與其他 CDK4/6 抑制劑的組合。
在這項針對有PIK3CA基因突變、荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌患者的試驗中，inavolisib加上 palbociclib–fulvestrant 這種強效之三藥物治療組合用於第一線治療，與安慰劑加 palbociclib–fulvestrant 相比，顯示了中位整體存活時間和無進展生存期的延長益處。inavo lisib 組的高血糖、口腔炎或黏膜炎、胃腸道毒性反應（如腹瀉）以及眼部毒性反應（如乾眼和視力模糊）的發生率高於安慰劑組。
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