血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
蛋白水解靶向嵌合體 (proteolysis targeting chimeras, PROTACs) 是混接有兩種不同功能性配體 (ligand) 的小分子藥物，其中一個配體能夠與目標蛋白質 (protein of interest, POI) 結合，另一個配體則是用來招募 E3 連接酶 (E3 ligase)。
藉由 PROTAC 藥物，E3 連接酶將得以靠近目標蛋白質，並將其標記上泛素 (ubiquitin)；帶有泛素標記的目標蛋白質會被蛋白酶體所辨識並切割降解為小片段胜肽，而 PROTAC 藥物則可以在細胞中循環再利用。
PROTAC利用人體的泛素-蛋白酶體系統，實現對蛋白質的降解，避免了傳統小分子藥物抑制劑可能帶來的抗藥性問題。PROTAC 技術是近年來各大藥廠專注的領域。該技術利用人體自身的泛素-蛋白酶體系統，實現對標靶特定蛋白的降解
三期臨床試驗VERITAC2，是於CDK4/6抑制劑+芳香環酶抑制劑之荷爾蒙治療之後的患者，研究使用Vepdegestrant（PROTAC的一種，可以做為雌激素受體降解劑），與Fulvestrant對比之療效。
這項重要的研究，在乳癌第一線荷爾蒙治療後病況惡化的荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性之乳癌患者應用vepdegestrant的療效，評估了新型藥物Vepdegestrant，一種新的作用機制，選擇性口服PROTAC 之雌激素受體降解劑，透過直接利用泛素 – 蛋白酶體系統降解荷爾蒙受體，靶向野生型和突變型荷爾蒙受體。鄉嚼於fulvestrant，它更具有潛在優勢。
VERITAC-2 是全球的第三期試驗，收錄患者均已接受過CDK4/6抑制劑+芳香環酶抑制劑之荷爾蒙治療治療，並被隨機分配至vepdegestrant組（313 例）或fulvestrant組（311 例）。Vepdegestrant是每日口服給藥，而fulvestrant在第 1 療程的期第 1 天和第 15 天以及後續療程的第 1 天肌肉注射。患者按野生型 野生型和突變型荷爾蒙受體之ESR1 突變狀態分層，其中 43.3% 的患者存在 ESR1 突變（vepdegestrant組 136 例fulvestrant組 134 例）。
對於ESR1 突變患者，vepdegestrant較fulvestrant的治療，更能顯著延長疾病無進展生存期（PFS），中位 PFS 分別為 5 個月與2.1 個月；臨床獲益的比率分別為 42.1% vs. 20.2%；治療的客觀緩解率分別為 18.6%與4%。vepdegestrant的治療帶來PFS的延長和治療的客觀緩解率的提升主要局限於 ESR1 突變人群。
安全性方面，因vepdegestrant的治療毒性導致的劑量減少或停藥率低於 5%，最常見不良事件為疲勞、噁心和轉氨酶升高。
對於 ESR1 突變的荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性之乳癌患者，於第一線荷爾蒙治療和 CDK 抑制劑治療後病情惡化者，口服vepdegestrant的治療相較於fulvestrant的治療，顯示出具有統計學顯著且具有臨床意義的 PFS 改善。目前，此類復發患者通常需要檢測 ESR1 突變，口服vepdegestrant的治療無疑為這群患者提供了潛在治療選擇。
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