華佗精準醫療論壇 第014集YouTube首播公告:
題目:
KRAS G12C抑制劑的2023年研究進展
影片連結: https://youtu.be/e948b7P3Jbc
2024年02月15日晚上12:00 開始
RAS(Rat sarcoma virus) 是人類腫瘤中最常出現突變的基因，RAS 家族(KRAS,HRAS, NRAS) 的突變約占所有腫瘤突變的25-27%，而在某些腫瘤(如：胰臟癌)中的突變率甚至高達90%。RAS中又以KRAS為最常見的突變種類，整體而言約佔所有RAS突變的85%左右。KRAS 突變與肺癌、大腸直腸癌等數種上皮癌組織型的病發機制有關。
KRAS 是一種具guanosine triphosphate(GTPase) 活性的膜結合蛋白，功能為將細胞膜上的生長因子接受體，連結至細胞內的訊息路徑及轉錄因子上，KRAS藉由其活化態GTP 和非活化態guanosine diphosphate (GDP) 間的分子轉換開關，在細胞的生長調節的程序上扮演了關鍵的角色。
在靜止的細胞，KRAS 會以與GDP 結合的非活化態存在，當接收到細胞外的刺激時，即會轉化為與GTP 結合的活化態。而非活化態轉化為活化態。
當KRAS 轉化為活化態時，會活化其下游的細胞內mitogen activated
protein kinase(MAPK) 及phosphoinositide3-kinase(PI3K)⋯等不同的下游訊息路徑，促進參與細胞分化、增殖、轉化和存活的關鍵過程。
臨床前的研究發現，KRAS 突變在癌化過程的早期即會出現，並且促進腫瘤細胞的存活、侵犯及移動。
KRAS G12C的基因突變時會影響GTPase 的內在活性，影響GTPase-activating proteins (GAPs)將GTP 轉化為GDP 之能力，進而出現不正
常高濃度的GTP結合態KRAS，使得下游訊息路徑持續活化，導致腫瘤細胞持續的分化及生長。除了這種持續複製的特性外，腫瘤細胞表現KRAS突變也會誘發cytokines、chemokines 及growth factors 的生成，影響周圍基質細胞的重塑。此外，KRAS 也會與其他突變的致癌基因及腫瘤抑癌基因產生作用，誘發促發炎免疫抑制基質，導致免疫逃避及腫瘤惡化。
歐洲腫瘤內科學會 (ESMO) 年會是歐洲最負盛名和最具影響力的腫瘤學會議，每年彙集來自世界各地的臨床醫生、研究人員、患者權益倡導者、記者和醫療健康行業代表，通過分享最前沿的數據，為腫瘤學家和其他利益相關者提供無與倫比的交流平台和高質量的教育機會。本屆ESMO年會將於當地時間10月20日至10月24日在西班牙馬德裡舉辦。作為全球最具權威性的腫瘤學學術會議之一，ESMO年會將公佈腫瘤領域最新研究進展。
大腸癌患者中KRAS基因突變率高達40%-50%，會影響患者的預後和抗EGFR標靶藥物的療效，大約3% 左右的大腸癌患者會攜帶KRAS G12C突變，而這類患者目前只有bevacizumab作為標靶藥物可用，存在急切的臨床治療需求。Sotorasib和Adagrasib，已經上市可以用於肺癌的治療。這兩種藥在KRAS G12C突變陽性的CRC患者中均觀察到了早期療效，特別是聯合抗EGFR單抗時，有效率可以進一步提高。
在ESMO 2023年 大會發表的Garsorasib是一種新型的、高度選擇性的KRAS G12C抑制劑，Garsorasib是一種新型的、高度選擇性的KRAS G12C抑制劑。與cetuximab合併用於治療KRAS G12C基因突變的大腸直腸癌的研究結果顯示，Garsorasib的應用在晚期KRAS G12C突變的大腸直腸癌患者中觀察到積極的有效性信號及良好的安全性資料。
該研究為開放性、國際多中心、第一/二期的臨床試驗。大會報告了其部分研究的臨床資料，研究目的為評估D-1553(Garsorasib) 與cetuximab合併用於治療KRAS G12C基因突變的大腸直腸癌在標準治療失敗的患者的有效性和安全性。主要研究終點為研究者基於RECIST v1.1評估的治療有效率。
截止至2023-8-10，研究共納入40例具備有KRAS G12C基因突變的大腸直腸癌經過標準治療失敗的患者，給予D-1553(Garsorasib) 與cetuximab合併的治療，其中21 (52.5%)例患者仍在組接受Garsorasib治療，中位追蹤時間 9.1個月。 入組患者中位年齡為54歲，亞洲人群占比82.5%，所有患者均接受過以oxaliplatin為基礎的化療，其中大部分患者同時接受過氟尿嘧啶、irinotecan、抗VEGF治療或全部治療。既往接受過的治療線數中位數為2線。
收錄的40例患者中，18例患者達到腫瘤部分緩解，治療有效率為45%， 疾病控制率為 95.0%， 在92.5%的患者中觀察到了不同程度的腫瘤退縮。中位 疾病控制時為 7.6 個月。由於追蹤時間尚屬有限，未達到中位總生存期，但9個月總生存率為82.4%。
安全性方面，Garsorasib與cetuximab合併的治療在晚期KRAS G12C基因突變腸癌患者的安全性良好，100%患者報告了任何級別的治療相關不良事件，其中大多數為 1-2 級。Garsorasib相關的3級副作用發生率為2.5%，沒有因為副作用而死亡的報告。僅1例（2.5%）患者因cetuximab藥物相關副作用導致停藥。最常見的不良事件為皮疹、天冬氨酸轉氨酶（AST）水準升高、丙氨酸轉氨酶（ALT）水準升高和甲溝炎。
Garsorasib與cetuximab合併的治療在晚期KRAS G12C基因突變腸癌患者的研究中觀察到積極的有效性信號及良好的安全性資料，為後續研究的開展提供了支持性的證據。
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