血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
免疫聯合化療已重塑晚期胃癌一線治療格局，但原发性与获得性耐药仍是限制长期生存的临床主要瓶颈。
隨著PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑聯合化療不斷改變晚期胃癌與胃食道交界處腺癌）的臨床實踐，免疫治療的獲益邊界日益受到關注。部分患者在治療初期即缺乏有效應答（原發性抗藥），另一些患者則在獲得疾病控制後再次進展（獲得性抗藥）。胃癌的免疫逃逸涉及腫瘤抗原識別、T 細胞狀態及免疫抑制性微環境等多環節，單純解除 PD-1 介導的負向調控信號未必足以重建持久的抗腫瘤免疫。
作為臨床腫瘤科醫師，如何在掌握 PD-L1 CPS、MSI-H/dMMR 等生物標誌物的同時，理解 腫瘤微環境（TME） 重塑與 雙特異性抗體（BsAb） 的研發邏輯？
本文將從臨床獲益邊界切入，剖析抗藥機制，並評估含 PD-1 靶點雙特異性抗體的臨床研發格局。
- 臨床困境：PD-1 通路阻斷的獲益邊界
第一線免疫聯合的治療方案顯著改善總體的生存期（OS），但低表達人群與抗藥患者的淨獲益仍受限。
- 一線標準治療的臨床數據支持
以 PD-1 免疫檢查點抑制劑聯合含鉑化療為代表的聯合方案，已成為 HER2 陰性晚期胃或胃食道交接處腺癌的一線標準選擇：
- CheckMate 649：
在 PD-L1 聯合陽性評分（CPS）大於或等於5的患者中，Nivolumab聯合化療較單純化療顯著延長中位 OS。
- KEYNOTE-859：
Pembrolizumab聯合化療改善了 HER2 陰性之晚期胃食道交接處腺癌患者的全人群及高表達人群生存結局。
- ORIENT-16 與 RATIONALE-305：
信迪利單抗（Sintilimab）與替雷利珠單抗（Tislelizumab）進一步豐富了不同 PD-1 抑制劑在亞洲及全球人群中的三期臨床證據。
- 獲益邊界與臨床抗藥分型
群體層面的生存獲益並不等同于個體患者的持久應答：
- PD-L1 低表達與亞組異質性：
PD-L1 低表達患者的獲益相對有限。但因各試驗的亞組定義、檢測方法及統計效能存在差異，不能僅依據單一探索性亞組結果斷言某類患者絕對無效。
- 原發性抗藥（Primary Resistance） vs. 獲得性抗藥（Acquired Resistance）：
前者表現為起始治療無反應，後者指初始獲益後始出現疾病惡化。需要強調，免疫冷腫瘤?並不等同于全部原發性抗藥，進展過程往往交織著複雜的免疫與非免疫機制。
二、 機制解析：從腫瘤內在缺陷到免疫抑制性的腫瘤微環境
胃癌免疫抗藥由抗原呈遞的障礙、T 淋巴細的胞耗竭及微環境物理/體液屏障共同驅動。
- 腫瘤免疫識別與抗原呈遞的障礙
PD-1 阻斷發揮療效的前提是宿主能夠有效識別腫瘤抗原。當腫瘤細胞出現新抗原（Neoantigen）產生不足、MHC-I 類分子?表達下調、B2M 突變或 IFN-γ/JAK-STAT 缺陷?時，T 細胞即使解除 PD-1 抑制，也無法完成精准的靶向識別。
- T 淋巴細胞的功能障礙與替代性檢查點
長期暴露於腫瘤抗原會導致 T 細胞陷入耗竭狀態（T-cell Exhaustion）。此時，T 細胞表面除了 PD-1，還會協同高表達其他抑制性受體：
- LAG-3 / TIM-3 / TIGIT：作為替代性免疫檢查點，持續傳遞負向的信號。
- CTLA-4：在淋巴結內 T 細胞啟動（Priming）階段發揮早期的負調控作用。 多條通路並行存在，使單一 PD-1 通路阻斷容易被旁路機制補償。
- 免疫抑制性腫瘤微環境
胃癌微環境的物理與化學屏障構成了強大的免疫排斥：
- CAF（癌相關成纖維細胞）：
分泌 TGF-β 和 CXCL12，並通過基質重塑形成物理屏障，阻止 T 細胞向腫瘤中心浸潤。
- 免疫抑制細胞群：
Treg、TAM及 MDSC共同維持局部耐受。
- 異常血管生成與缺氧：
VEGF 過度表達導致血管結構異常，增加局部 interstitial pressure 並加重缺氧，阻止效應細胞外滲。
- 分子亞型影響：
MSS 胃癌?及免疫排斥表型往往對單純的PD-1 阻斷缺乏敏感性。
解抗藥機制:
- 腫瘤抗原呈遞障礙（俄烏戰場的「隱身偽裝與通訊切斷」）
單用 PD-1 抑制劑，就像給前線突擊隊（CD8+ T 細胞）發放了解除禁射令的指令。但如果敵方（腫瘤細胞）將自身的識別標誌撕毀（MHC-I 下調/B2M 突變），並切斷了雷達信號（IFN-γ 通路缺陷），前線部隊即便擁有開火權，也無法在戰場上定位目標。
- T 淋巴細胞耗竭與替代檢查點（籃球場上的「全場緊逼多重包夾」）
把 PD-1 的阻斷想像成破解了對方防守後衛對主攻手（T 細胞）的防守。然而，對方教練立刻換上多名防守專家，同時實施全場緊逼（LAG-3、TIM-3、TIGIT 上調）。僅僅擺脫 PD-1 這名防守球員，主攻手依然會被其他負向檢查點死死封堵，無法完成投籃。
- 免疫抑制性的微環境（足球場上的「擺巴士物理防守」）
CAF（癌相關成纖維細胞）和 TGF-β 就像是在禁區內擺出“雙層巴士”防守陣型，結合密集堆積的防守後腰（Treg、TAM、MDSC），把球門（腫瘤核心）圍得水泄不通。效應 T 細胞即使沖到禁區週邊，也根本無法滲入禁區起腳破門；同時 VEGF 造成的異常血管則像是一條癱瘓的運兵通道，增援部隊甚至無法按時抵達球場。
三、 應對免疫的抗藥：從患者篩選到多通路的聯合干預
精密分型結合多靶點的協同干預，是突破現有免疫治療瓶頸的關鍵路徑。
- 精準篩選生物標志物（Biomarkers）
優化患者篩選是提高免疫治療淨獲益的基礎：
確定性標誌物：
MSI-H/dMMR 是最明確的陽性預測因數；PD-L1 CPS 則為一線聯合化療獲益提供分層依據。
探索性標誌物：
EBV 的感染狀態、TMB、T 細胞的空間分佈及多組學特徵展現出補充預測潛力，但其檢測一致性與臨床可操作性仍需在特定治療場景中驗證。
必須區分“初始治療分層標誌物”與“預測抗藥後再治療反應的標誌物”，兩者在生物學機制上不可直接替代。
- 多通路的聯合干預策略
針對微環境與替代通路開展協同打擊：
化療與免疫的聯合：
化療誘導免疫原性的細胞死亡（ICD），釋放抗原並重塑腫瘤微環境，為免疫啟動創造條件。
抗血管生成的聯合：
抗 VEGF 藥物可促使腫瘤血管正常化，改善局部缺氧，協同促進 T 細胞浸潤。
靶向重塑腫瘤微環境的抑制激素：
針對 TGF-β、CAF、TAM 及 MDSC 的實驗性干預正在逐步推進。
單純疊加單抗可能帶來累加的免疫相關不良事件（irAE）。如何在可接受的毒性範圍內實現靶點間的空間與時間協同，成為研發的核心挑戰。
四、 新興研發方向：PD-1 雙特異性抗體
PD-1 靶點的雙特異性抗體通過單分子雙靶向設計，展現出超越單抗聯合的藥物動力學與生物學優勢。
雙特異性抗體可在單一分子中同時結合 PD-1 及另一個協同靶點。與傳統的兩種單抗聯合相比，BsAb 具備獨特的結構與藥效學優勢：它能利用四價或多價結構實現“橋接”或“條件性結合”，優先阻斷雙靶點共表達的細胞，從而可能在提高局部抑癌協同性的同時，降低周邊系統性的毒性。
胃癌領域主要的雙特異性抗體研發方向
- PD-1 × CTLA-4雙特異性抗體：
同時作用於 T 細胞啟動階段（淋巴結）與效應階段（腫瘤微環境），雙重解除負向協同檢查點。
- PD-1 × VEGF雙特異性抗體：
一手抓“解除 T 細胞刹車”，一手抓“血管正常化與重塑腫瘤微環境”，改善免疫細胞浸潤障礙。
- PD-1 × TIGIT / PD-1 × LAG-3雙特異性抗體：
集中干預後期耗竭 T 細胞表面的替代性檢查點，逆轉 T 細胞功能障礙。
五、 臨床證據與未來方向：雙特異性抗體能否改善抗藥相關治療困境？
臨床研發管線呈爆發式增長，雙特異性抗體有望開創胃癌個體化精准免疫的新紀元。2026 年發表於 Frontiers in Immunology 的一項臨床試驗格局分析顯示：
- 全球已開展 121 項 針對胃癌含 PD-1 靶點的雙特異性抗體臨床研究。
- 2期研究占比達 51.24%，表明多項分子已越過早期安全性探索，進入概念驗證（PoC）階段。
- 靶點分佈：CTLA-4 為最主要共靶點（占比 61.98%），其次為 VEGF（11.57%）、TIGIT（7.44%）及 LAG-3（4.13%）。
結語與展望
從 PD-1 單株抗體聯合化療帶來的生存突破，到應對原發與獲得性抗藥的機制探索，胃癌免疫治療正經歷從“單通路阻斷”向“多維度免疫重塑”的範式轉變。
PD-1 雙特異性抗體憑藉其分子設計優勢，不僅在生物學邏輯上完美契合了破解“抗原呈遞障礙-T 細胞耗竭-免疫抑制微環境”三位一體抗藥機制的需求，而且在臨床研發中展現出巨大的應用潛力。未來的核心任務在於：通過更精細的生物標誌物進一步明確“誰是雙特異性抗體的最佳獲益人群”，並在大型三期臨床試驗中驗證其能否真正轉化為存活率提升的實質性飛躍。
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