血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
一、 問題背景：PD-1 通路阻斷的獲益邊界與臨床抗藥困境
免疫聯合化療已然奠定了晚期胃癌一線的地位，但原發性與獲得性抗藥導致的「生存獲益邊界」仍是臨床未竟之需求。
身為長期在第一線與腫瘤搏鬥的臨床醫師，我們目睹了以 PD-1 免疫檢查點抑制劑聯合含鉑化療（Platinum-based Chemotherapy）為代表的免疫聯合方案，如何重新定義 HER2 陰性晚期胃或胃食道結合部（G/GEJ）腺癌的一線治療格局。從全球多中心的三期臨床試驗的數據來看，CheckMate 649 研究證實了 Nivolumab 聯合化療在 PD-L1 CPS ≥ 5 的患者中能帶來顯著的整體存活時間(OS )延長；KEYNOTE-859 研究則展現了 Pembrolizumab 聯合化療對 HER2 陰性人群生存結局的改善。此外，ORIENT-16（Sintilimab）與 RATIONALE-305（Tislelizumab）等大型研究，亦進一步鞏固了 PD-1 阻斷劑在一線治療中的實證醫學地位。
然而，群體層面的統計學獲益，並不代表個體患者均能獲得持久的疾病控制。在日常診間，我們頻繁面臨兩大臨床棘手情境：
- 原發性抗藥（Primary Resistance）：
部分患者（特別是 PD-L1 低表達或 MSS腫瘤）在接受免疫聯合方案初始即表現出無效反應，腫瘤迅速進展。
- 獲得性抗藥（Acquired Resistance）：
患者在初期獲得客觀緩解（ORR）或疾病控制後，經歷數月至數年的平台期，最終仍出現腫瘤進展（Disease Progression）。
需要特別釐清的是，「免疫冷腫瘤」（Immune-cold Tumor）是一種免疫表型（Immune Phenotype），並不能完全與原发性抗藥劃上等號；而疾病進展背後往往交織著複雜的免疫與非免疫機制。單純解除 PD-1 介導的免疫抑制，顯然不足以在所有患者體內重建持久且高強度的抗腫瘤免疫應答。
- 機制解析：從腫瘤抗原呈遞障礙到免疫抑制性的微環境
胃癌的免疫逃逸機制具多維性，包含腫瘤細胞自主性缺陷、替代性檢查點代償及微環境物理與體液屏障。為了精準克服抗藥，我們必須深刻解剖胃癌免疫逃逸（Immune Evasion）的分子與細胞機制。這過程可梳理為三大核心環節：
- 腫瘤免疫識別與抗原呈遞障礙
PD-1 通路阻斷發揮作用的前提，是系統中存在能被有效識別的腫瘤新抗原（Neoantigens）。當腫瘤細胞發生 B2M? 突變失能、MHC-I的表達下調，或是 IFN-γ / JAK-STAT 傳導途徑發生基因缺陷時，腫瘤細胞便如同戴上了隱形斗篷，導致 TILs 無法精準定位目標。
- T 細胞功能障礙與替代性免疫檢查點
長期暴露於高荷載抗原環境下，CD8+ T 細胞會進入深度的「T 細胞耗竭」（T-cell Exhaustion）狀態。此時，細胞表面除了高表達 PD-1 外，還會代償性地共表達其他抑制性受體，如 LAG-3、TIM-3 及 TIGIT；而 CTLA-4 則在免疫啟動（Priming Phase）階段持續進行負向調控。這些多重平行作用的抑制通路，單靠單一 PD-1 阻斷劑根本無法完全逆轉。
- 免疫抑制性的腫瘤微環境（TME）
胃癌微環境內充斥著多種免疫抑制細胞與基質屏障。CAF通過分泌 TGF-β 及 CXCL12 構築緻密的物理緻密緻障，限制 T 細胞向腫瘤中心浸潤；同時，Treg、TAM 以及 MDSC 則大量釋放抑制性因子。此外，VEGF 異常促成的畸形血管生成，導致局部高壓、缺氧與低 pH 值，更進一步加劇了免疫細胞的進入障礙。
如果把我們的防禦系統（CD8+ 效應 T 細胞）比喻為一支足球隊的前鋒群，那麼胃癌腫瘤就是防守極其嚴密且極具心機的對手：
- 抗原呈遞障礙（MHC-I 下調 / B2M 缺陷）-「球衣消失術」：
對手的後衛在球場上突然換掉了球衣，甚至抹去了背號（MHC-I 缺失），導致我方前鋒（T 細胞）雖然在球場上奔跑，卻完全找不到盯防與射門的目標（無法識別抗原）。
- 替代性免疫檢查點代償（LAG-3 / TIGIT / CTLA-4）-多重犯規防守」：
我們使用 PD-1 抑制劑，就像裁判給了對手拉扯球衣的行為一張黃牌（解除 PD-1 抑制）；但對手立刻改用暗中絆腳（LAG-3）、手球阻擋（TIGIT）或戰術性拉人（CTLA-4）。如果裁判只盯著拉球衣，對手依然能靠其他犯規動作徹底癱瘓我方前鋒的進攻火力。
- 免疫抑制性微環境（CAF / Treg / TAM / VEGF）-「惡劣泥濘的客場與黑哨」：
CAF 就像對手故意把自家主場草皮刨爛、灌滿泥濘（基質膠原沉積），讓我方前鋒踩進去就寸步難行；VEGF 造成的畸形血管就像球場照明突然故障、煙霧瀰漫；而 Treg 與 MDSC 則是場邊不斷干擾我方球員情緒的客場極端球迷。在這種極端惡劣的物理與心理環境下，單憑前鋒個人能力（單抗）根本不可能進球。
三、 解決方案：從患者篩選到多通路聯合干預
跨越抗藥藩籬需建立在精準的分子生物學分層（Biomarker Stratification）與多靶點協同阻斷（Multi-target Intervention）之上。針對前述的多重抗藥機制，臨床應對策略必須從「單一打靶」轉向「多維度系統作戰」：
- 建立精準的臨床分層與標誌物體系
優化患者篩選是提升免疫治療淨獲益（Net Benefit）的核心。
- 一線決策的基準：
MSI-H / dMMR 狀態是目前預測免疫高度獲益的最確定分子標誌物；PD-L1 CPS 則為化療聯合 PD-1 單抗的獲益程度提供實證分層。
- 探索性的標誌物：
EBV 感染狀態、腫瘤突變負荷（TMB）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的空間分布（Spatial Distribution），以及多組學（Multi-omics）特徵正展現出高度潛力。但臨床醫師需明確區分「初始治療分層標誌物」與「抗藥後再治療應答標誌物」，兩者在生物學邏輯上不可直接混淆。
- 機制導向的多通路聯合干預
- 化療與免疫聯合： 化療藥物促成腫瘤細胞免疫原性死亡（ICD），釋放大量 tumor-associated antigens，從而增強 immunogenicity。
- 抗血管生成聯合（Anti-VEGF）： 藉由血管正常化（Vascular Normalization），改善 TME 缺氧狀態並促進 T 細胞浸潤。
- 靶向 TME 抑制細胞： 針對 TGF-β、CAF、TAM（如 USP14-IMP2-CXCL2 軸）及 MDSC 的新型小分子或單抗正在展現協同潛力。
然而，多藥聯合（Combination Therapy）往往伴隨疊加的毒性反應（如 immune-related adverse events, irAEs），且多個單抗聯用的藥代動力學（PK）與成本效益比亦面臨考研。這也催生了分子結構創新-含 PD-1 靶點的雙特異性抗體（Bispecific Antibodies, BsAbs） 的蓬勃發展。
四、 新興研發方向：胃癌含 PD-1 雙特異性抗體的研發格局
含 PD-1 的雙特異性抗體藉由單一分子的雙標的結合力，實現了物理上的空間協同與免疫微環境的重塑。
雙特異性抗體（BsAb）並非單純將兩種單克隆抗體混合使用，其獨特的工程化結構使其具備「四手聯彈」的生物學優勢：例如通過親和力調控實現腫瘤組織富集、順式結合（Cis-binding）引導免疫細胞靶向，以及減少全身性毒性。
根據 2026 年發表於 Frontiers in Immunology 的全球胃癌含 PD-1 雙抗臨床試驗格局分析（Sha Z et al.），在納入的 121 項胃癌相關研究中， Phase 2 試驗佔比最高（51.24%）。其共靶點（Co-targets）研發呈現出高度聚焦且多元的特點：
- PD-1 × CTLA-4 雙特異性抗體（如 Cadonilimab / 卡度尼利單抗）：
- 機制： 同時阻斷 Priming phase（CTLA-4）與 Effector phase（PD-1）的抑制訊號。其 Fc 亞型設計可特異性清除 TME 內高表達 CTLA-4 的 Treg 細胞。
- 臨床證據： COMPASSION-15 / AK104-302 等 Phase 3 試驗證實，Cadonilimab 聯合化療在一線 HER2 陰性晚期胃癌中，不論 PD-L1 表達高低，均展現出顯著的 OS 改善，且安全性耐受良好。
- PD-1 × VEGF 雙特異性抗體（如 Ivonescimab / 依沃西單抗等分子）：
- 機制： 利用腫瘤局部高表達 VEGF 的特性，將抗體分子高效「錨定」於 TME 中，在同步解除 PD-1 抑制的同時，引發血管正常化並重塑微環境。
- PD-1 × TIGIT / PD-1 × LAG-3雙特異性抗體：
- 機制： 著眼於解除耗竭 T 細胞（Exhausted T cells）的多重代償性檢查點限制。值得注意的是，雖然雙單抗聯合（如 EDGE-Gastric 研究中 anti-TIGIT Domvanalimab + anti-PD-1 Zimberelimab）提供了強烈的概念驗證（Proof of Concept），但雙抗分子的具體 PK/PD 結構優勢仍需獨立的臨床試驗加以證實。
五、展望：雙特異性抗體能否破解抗藥困境？
含 PD-1 雙特異性抗體代表了胃癌多靶點免疫治療的新紀元，其未來取決於機制導向的精準臨床設計與實證積累。
從 CheckMate 649 到含 PD-1 雙特異性抗體的 Phase 3 突破，胃癌免疫治療已正式邁入「多標的協同干預」時代。雙特異性抗體憑藉單分子雙靶向的設計，展現出超越傳統單抗聯合的藥力學潛力與毒性控制優勢。
然而，臨床醫師在面對新藥蓬勃發展的同時，仍須保持客觀與審慎的視角：
- 抗藥後續處置（Post-IO Progression）： 對於一線 PD-1 單抗聯合化療進展後的患者，雙抗是否能成功逆轉抗藥？目前仍缺乏高等級的隨機對照試驗（RCT）證據。
- 生物標誌物引導的個體化醫療： 未來不應僅以 PD-L1 CPS 作為唯一標準，而需整合 TME 免疫表型、代償檢查點表達量及血管生成特徵，為患者匹配最適宜的雙抗分子（如 PD-1×CTLA-4 vs. PD-1×VEGF）。
隨著更多 Phase 3 數據的釋出與轉化醫學研究的深入，含 PD-1 雙特異性抗體極具潛力重塑晚期胃癌的治療路徑，為突破免疫治療獲益邊界提供穩固的實證基礎。
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