腸道益生菌

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   肥胖和不良的飲食習慣往往是相伴而生，如果能夠改變代謝機制，是可以進而影響乳癌的風險和治療結果。發表於Cancer Res (2021) 81 (14): 3890–3904的研究證明了飲食模式的改變可以調節乳腺微生物菌群的數量。   但一個重要且尚未解決的問題是腸道和乳腺的微生物菌群，是否會介導飲食對乳癌的影響。為了解決這個問題，研究者在對照組或實驗組(採用高脂飲食)的小鼠之間都進行了糞便移植，並在化學致癌模型中觀察其對了乳癌的發生與發展的結果。   發現高脂飲食習慣會誘發乳癌的發生與發展，透過移植來自於實驗組(採用高脂飲食)衍生的微生物菌群，可以在餵食對照飲食的動物中誘發乳癌的發生與發展。而糞菌移植可以改變腸道和乳腺腫瘤的微生物菌群，顯示了腸道和乳腺的微生物群之間存在關聯性。高脂飲食會增加了細菌脂多醣(LPS)的血清水平，而若使用來源於對照組老鼠的微生物菌群，進行對實驗組(採用高脂飲食)老鼠的糞菌移植，可以降低高脂飲食動物對LPS 的生物利用度，而LPS 會破壞細胞之間的緊密連接、並損害上皮的通透性。  

高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師   關於益生菌的正確定義: 「當攝取足夠量益生菌之時，能夠為人體帶來健康益處的活微生物」。   益生菌可能透過多種的機制來影響宿主，包括增強腸道上皮的屏障作用、調節免疫功能；產生有機酸來發揮抗發炎作用；並且與其他腸道菌叢相互合作；並且藉由細胞表面的結構與宿主相互作用。並非所有機制均已在人體中得到證實，也並非所有益生菌菌株都存在這些機制。   約氏乳桿菌(L. johnsonii)是一種典型的腸道益生菌，廣泛分佈於人類、小鼠、狗、家禽、豬、蜜蜂等多種宿主的胃腸道，L. johnsonii在食品和發酵飼料工業中有著悠久的應用歷史，在生物、農業、畜牧業、醫學等許多領域L. johnsonii上也有重要的應用。   約氏乳桿菌具有以下的生理作用：抗發炎、免疫調節、促進腸道菌叢平衡、腸道屏障保護。另外約氏乳桿菌可以藉由改變巨噬細胞、T 細胞和 Th2 細胞激素的水平以及調節樹突細胞功能，在調節宿主免疫系統中發揮關鍵作用。   約氏乳桿菌透過調節免疫功能、約氏乳桿菌與腸道菌叢相互作用以及改善屏障功能，約氏乳桿菌的免疫調節作用會出現在身體的各個部位，包括腦、肺、肝、胃和小腸以及脂肪組織。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   異黃酮是一種植物雌激素。是植物產生的次級代謝物，是非固醇類多酚類之植物代謝物，作為抵禦感染、水分壓力、寒冷壓力、紫外線輻射和高可見光等的防禦機制，可以調節生物反應，和人體產生之內源性雌激素的作用極為類似。   異黃酮中有6種成分具有生理上有意義的異黃酮，分別是Daidzin (大豆苷) 23%、金雀異黃酮苷(genistin) 64%、黃豆黃苷(glycitin) 13%和極少量的大豆異黃酮苷素(daidzein) 、金雀異黃酮苷素(genistein) 、黃豆黃苷素(glycitein)。   異黃酮(isoflavones) 的生理活性，依化學結構不同分為: Daidzin (大豆苷) 、金雀異黃酮苷(genistin)、黃豆黃苷(glycitin) 等屬於醣基型的異黃酮素(glucoside form)，分子量較大，腸胃道不易吸收，生物可利用率大約為20%，大豆內所含有的異黃酮有97-98%是配糖基的型式。而大豆異黃酮苷素(daidzein) 、金雀異黃酮苷素(genistein) 、黃豆黃苷素(glycitein) 則是屬於去配醣基型的異黃酮素(aglycones form) ，分子量較小、活性高，人體腸道的吸收率大約可達到90%；經腸道菌群 β-glucosidase 水解，才具有生物活性，會被小腸絨毛吸收後進入血液，直接運送到肝臟。   大豆(又稱黃豆，soybean, 學名Glycine max Merrial)，是一種含有豐富蛋白質的豆科種子植物，含有蛋白質38%、碳水化合物30%、脂肪 18%、灰分14%、礦物質、維生素及其他小分子物質，另外含卵磷脂 (lecithin)、大豆纖維、異黃酮 (isoflavones)、皂素 (saponin)、植酸 (Phytic acid) 及胰蛋白酶抑制素 (trypsin inhibitors)，人類之異黃酮最重要的食物來源便是大豆製品，而且因為異黃酮素在大豆中含量最為豐富，因此異黃酮則常被稱為大豆異黃酮(soy isoflavones)。   如上所述，大豆異黃酮，就是一種植物性的雌激素(phytoestrogen)，對乳癌患者，大豆異黃酮是敵? 是友?   異黃酮可以減少骨質的流失，並且明顯增加骨質生成作用: 西方醫學很早就注意到少喝牛奶，但常喝豆漿與吃豆製品的

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   發現了不同的乳癌亞型和臨床階段中特定病原體的豐度變化，例如:荷爾蒙受體陽性乳癌患者中耐放射甲基桿菌的增加或 Blautia spp. 的減少。腸道微生物群可以透過細菌干擾雌激素代謝，因為它們存在​​β–葡萄醣醛酸酶，可以將雌激素去結合為遊離雌激素(壞荷爾蒙)，然後透過腸肝循環輸送到身體的遠處，例如乳房造成乳癌。   益生菌是一種能夠維持健康微生物群和恢復有益微生物組成的活細菌。   益生菌最顯著的特徵是產生對抗細菌物質、致癌物或製造出其他對人體健康具有藥物特性的有益物質（如圖所示）。 益生菌和益生元對腸道菌叢與乳癌的影響。 益生菌是活的有益細菌，是可以協助恢復腸道失調的微生物群。 一些乳酸桿菌種群被認為是乳酸菌中具有抗癌作用。另一方面，益生元通常是不可以消化的纖維，因此有助於腸道中有益細菌的增生。一些屬於擬桿菌門和厚壁菌門的細菌，會將不可消化的纖維轉化為植物性雌激素和短鏈脂肪酸 (SCFA)。這些細菌衍生的代謝物以及其他衍生物，具有對抗腫瘤特性和抗雌激素和抗增殖作用，可以降低罹患乳癌風險及控制乳癌的發展。     多項體外和體內研究證實益生菌對乳癌的影響。   瑞士乳桿菌R389發酵乳對有局部乳癌存在時，可以協助乳房的免疫調節能力。給長乳癌的小鼠餵食L. helveticus R389 發酵乳，並注射以後，小鼠血清和乳腺細胞中的IL-10 之細胞激素水平會升高，而IL-6 細胞激素水平會降低，這也導致乳癌細胞受到抑制。   研究發現口服嗜酸乳桿菌對移植乳癌的 BALB/c 小鼠之免疫反應會有所影響。作者認為，每日食用嗜酸乳桿菌可以增加脾臟細胞中免疫調節細胞激素 IL-12 的產生，同時降低小鼠的腫瘤生長率。   研究也發現口服羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteria) 益生菌，可抑制兩種小鼠模型中的早期乳癌發生，其中一組小鼠具有乳癌的遺傳易感性，另一組小鼠則是因為西式飲食餵養，從而發展出乳癌。此外，也有人觀察發現，長期服用植物乳桿菌 LS/07 可以透過免疫調節機制有效對抗乳癌。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   已知女性荷爾蒙失調是雌激素受體陽性乳癌在乳癌發生發展的主要危險因子之一。其實荷爾蒙失調在不同的乳癌亞型中會有分子學層面的影響。   已經證明胃腸道內的微生物會影響體內雌激素代謝的平衡。這些管控的腸道菌群被統稱為雌激素組(estrobolome)，能夠產生β-葡萄醣醛酸酶，將雌激素轉化為活性形式，並增加腸道雌激素在血液中的吸收率。   而雌激素的代謝發生在肝臟中，雌激素在肝臟中結合並透過膽汁排泄到胃腸道。然後，腸道菌群的β-葡萄醣醛酸酶會將它們結合，最後，透過腸肝循環被重新吸收為遊離型態之雌激素。透過這種途徑，遊離型的雌激素會被分佈到不同的遠處器官，例如乳房。梭菌屬 （柔嫩梭菌Clostridium leptum和球形梭菌Clostridium coccoides）、瘤胃球菌科和大腸桿菌/志賀氏菌屬細菌群，都含有多種 β-葡萄醣醛酸酶。   最近有研究顯示停經後雌激素的代謝與腸道菌群的多樣性有關。事實上，梭菌屬 （柔嫩梭菌Clostridium leptum和球形梭菌Clostridium coccoides）的相對豐度，與雌激素代謝物轉化的比例呈正相關，而擬桿菌屬(Bacteroides)的相對豐度則呈負相關。   乳癌女性的腸道菌群失調，會造成β-葡萄醣醛酸酶與雌激素結合。其中鏈球菌的豐度，會與β-葡萄醣醛酸酶和/或β-葡萄糖苷酶的存在呈現正相關，這些酶可以裂解雌激素葡萄醣醛酸的結合物，並且促進雌激素再循環，透過腸肝循環被重新吸收為遊離型態之雌激素。。此外，腸道中的氧化和還原反應以及雌激素誘導生長因子的誘導合成，還會產生其他雌激素樣代謝物，這些代謝物會導致乳癌的發生。此外，腸道菌群的β-葡萄醣醛酸酶，會讓外來環境荷爾蒙和/或外來雌激素的分解，導致雌激素樣分解物透過腸肝途徑而重新吸收，從而增加它們的半衰期和利用度。種種情況會導致女性荷爾蒙失調，進而促進乳癌的發生與發展。