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血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 荷爾蒙療法的「疲勞期」與細胞週期信號的「防線失守」 乳癌位居全球女性惡性腫瘤首位，多數為荷爾蒙受體陽性/HER2陰性患者，長期面臨內分泌療法抗藥性的嚴峻挑戰。   乳癌在女性新發癌症中佔比約 24%，其中約 70% 表達荷爾蒙受體陽性/HER2陰性，初期的荷爾蒙療法雖為標準治療，但常在 12–24 個月內因細胞適應性改變而失能。 細胞週期蛋白依賴性激酶 4 和 6（CDK4/6）的過度激活，是腫瘤細胞衝破防線、引發細胞週期自G1期向S期推進的關鍵機制。   在臨床上對抗 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌時，荷爾蒙療法（如: Fulvestrant）就像是我們派出的明星防守球員。然而，這群癌細胞可不是省油的燈，它們擅長在比賽中進化。在 12 至 24 個月後，癌細胞往往能透過修改受體或開啟代償性通路（如:過度激活 CDK4/6 通路），像靈活的前鋒一樣繞過防線，繼續推進細胞週期。CDK4/6 與 Cyclin D 結合，將視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）磷酸化並使其失活，這就像是癌細胞在前場完成了精妙的配合，強行推進G1到S期的轉變，導致腫瘤失控增殖。因此，光靠單一防守球員已經不夠了，我們需要引進強力的「外援」-CDK4/6 抑制劑。   目前國際上主流的三款 CDK4/6 抑制劑：Palbociclib、Ribociclib 與 Abemaciclib，雖然共同目標都是阻斷這個關鍵信號，但它們的激酶選擇性、半衰期和給藥日程各異。長期以來，這三者缺乏直接的面對面（head-to-head）臨床試驗，且既往的3期臨床研究因收案標準嚴苛，排除了高齡或有多重共病症的患者，使得我們很難將其直接套用在複雜的真實世界（real-world）臨床實踐中。   三強爭霸的真實世界數據分析與球類運動戰術比喻

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 隨著聯邦醫療保險（Medicare）藥價談判計畫的推進，臨床醫師在面對荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）晚期乳癌時，決策天平已不能僅局限於臨床療效，更需納入健康技術評估（HTA）的考量。   在第一線治療的戰局中，CDK4/6 抑制劑（CDK4/6 inhibitors）聯合荷爾蒙療法已是無庸置疑的標準標準。 然而，即便 Ribociclib、Palbociclib 和 Abemaciclib 這三劍客皆在第三期臨床試驗中展現出顯著的無疾病惡化存活期（PFS）優勢，但在整體存活期（OS）的終點表現上卻大相徑庭。 其中，Ribociclib 是唯一在所有第三期隨機臨床試驗（MONALEESA 系列）中皆取得顯著整體存活期改善的藥物，而 Palbociclib 則在 PALOMA 試驗中抱憾未能跨越整體存活期的統計學顯著防線。   在美國醫療保險（CMS）不允許將傳統質量調整壽命年（QALY）作為定價唯一指標的政策限制下，尋求更客觀的非 QALY 指標來評估藥物的真實經濟價值，成為當前跨領域專家爭相攻防的新起點。   美國醫療保險（CMS）目前在藥價談判中傾向排除傳統 QALY，因為其被認為對基線健康狀況較差的個體存在隱性歧視。 這迫使我們必須轉向審視如等值壽命年（evLYs）及總健康年數（HYT）等替代指標。 由於 Palbociclib 已被列入 2027 年週期的美國醫療保險（CMS）藥價談判名單，未來 Ribociclib 也可能步其後塵，因此這兩款核心一線藥物的增額成本效益比（ICER）對比，就成了當前最具時事熱度的醫療焦點。   解決方案：防守戰術與核心機制比喻 如果將荷爾蒙受體陽性/HER2陰性乳癌細胞的異常增殖比喻為一場高張力的職業籃球賽，那麼 Cyclin D-CDK4/6 複合物就是敵方陣營中最核心的「控球後衛」，負責策動細胞從 G1 期邁向 S 期的進攻。 當這位控衛切入禁區（磷酸化 Rb 蛋白），就會釋放轉錄因子（E2F），等同於成功傳球助攻得分，啟動 DNA 複製與腫瘤細胞分裂。此時，CDK4/6 抑制劑的角色，正是主教練針對這位明星控衛量身打造的「包夾防守」或「全場壓迫（Lockdown Defense）」。 Palbociclib 的防守表現： 就像是

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 骨轉移防線的崩解與多學科管理的臨床挑戰 骨骼是荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌最常見的遠端轉移（Distant Metastasis）部位，其所引發的骨痛與骨相關事件（SREs）會嚴重威脅患者的生活品質。 在臨床實務中，約有 65% 至 75% 的晚期乳癌患者會面臨骨轉移的威脅。雖然細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑（CDK4/6 Inhibitor，如 Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）聯合荷爾蒙治療已成為荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌的標準一線及二線全身性治療，能將中位極並無惡化存活期（PFS）顯著延長至 14 到 25 個月以上，然而，局部骨轉移的病灶帶來的頑固性疼痛或寡惡化（Oligo-progression），仍是打破臨床平衡的破口。此時，局部放射治療的介入至關重要，但如何將放射治療與持續的 CDK4/6 抑制劑安全地「雙核聯防」，在不增加顯著副作用的前提下達到最優的淨臨床效益（Net Clinical Benefit, NCB），是目前多學科管理（Multidisciplinary Management）中亟待釐清的臨床難題。 局部與全身的完美傳接球-從 COMBART 臨床研究看協同機制 CDK4/6 抑制劑具備顯著的放射增敏效應（Radiosensitizing Effect），其分子機制如同棒球比賽中的「雙殺連線」與「定身戰術」，能與放射線達成完美的進攻協同。 在生物學機制上，放射線主要透過破壞腫瘤細胞的 DNA 來造成細胞毒殺性。想像一下，這就像是一場棒球比賽，放射線治療是強力的投手，一球擊中（破壞）了敵方打者的球棒，造成DNA 雙股的斷裂。正常情況下，腫瘤細胞會試圖召喚修補團隊（DNA 損傷修復機制）來修好球棒，準備下一次打擊（進入 S 期進行細胞複製）。然而，這時候我們的二壘手兼游擊手-CDK4/6 抑制劑（Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）施展了強力的「定身戰術」，精準阻斷了細胞週期從 G1 期向 S 期的過渡，造成Cell Cycle Arrest。這等於直接沒收了對方的修補工具，讓腫瘤細胞只能一動不動地待在原地，既無法修復受損的 DNA，也無法繼續繁殖。   在最新發表的 COMBART 前

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 當核心王牌投手遭遇「抗藥性」突破，延長賽的戰術板該如何鋪陳？ 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌的一線治療中，CDK4/6 抑制劑聯合荷爾蒙療法已是標準先發陣容，但幾乎所有患者最終皆會面臨病況惡化或不耐受的瓶頸，後續的精準調度至今仍缺乏公認的標準範式。 在面對荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌的漫長戰役中，我們常將 CDK4/6 抑制劑（CDK4/6is） 聯手荷爾蒙治療視為陣中的「王牌先發組合」。這套陣容自 2015 年起獲得美國 FDA 核准，在大幅度延長患者的無疾病進展生存期（PFS） 與總生存期（OS） 上立下汗馬功勞。然而，如同再強大的終結者也有被敲出全壘打的一天，轉移性乳癌（Metastatic breast cancer） 複雜的分子異質性，最終會讓腫瘤細胞透過多因子機制（如細胞週期調節劑改變或旁路信號激活）演變出疾病惡化（Progressive disease, PD） 與獲得性抗藥性。 當這群一線癌細胞學會了看破我們的球路，臨床指引（如 NCCN、ESMO、JBCS）推薦了包括 SERDs（如 Fulvestrant）、mTOR 抑制劑、PI3K 抑制劑或 AKT 抑制劑等二線備用投手。此時，一項關鍵的臨床戰術問題浮上檯面：我們是否能讓 CDK4/6 抑制劑「再度登板」？亦即進行 CDK4/6i 重新治療（Retreatment / Rechallenge）？ 雖然近年有 PACE、PALMIRA、MAINTAIN 及最新三期 postMONARCH 等國際賽事（臨床試驗）帶來了互有勝負的數據，但在真實世界（Real-world clinical settings）中，如何為個別患者量身打造最完美的換軌順序（Sequencing strategies），依然是一場考驗調度智慧的延長賽。 三大陣營賽事解析-從「退場機制」洞察 palbociclib 與 abemaciclib 的中繼接力 核心重點：一項回顧性研究將 78 例接受雙線 CDK4/6i 治療的患者分三組（AA、AP、PA），結果顯示先使用 abemaciclib 後換用 palbociclib（此為AP 組）的至治療失敗時間（TTF）最為理想，而副作用導致的非疾病惡化而退場者，往往保留了對該通路的敏感度。 為了釐清這場換軌大

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之乳癌亞型在乳癌全球流行病學中佔據主導地位，傳統輔助化療的病理完全緩解率（簡稱pCR）並不理想，亟需分子標靶治療注入全新戰術。 根據 GLOBOCAN 2022 的統計數據，全球乳癌新發病例已達 230 萬例，佔所有癌症的 11.6%，高居女性癌症死亡原因之首 。在臨床分類中，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性為最常見的分子亞型 。儘管針對局部晚期患者常採用術前輔助化療來縮小腫瘤體積 ，但多項臨床數據顯示，此亞型對細胞毒殺性化療的敏感度相對較低，難以達到理想的病理完全緩解 。此外，傳統化療伴隨的骨髓抑制、嗜中性白血球低下及脫髮等副作用，常嚴重打擊患者的生活品質 ，使臨床迫切需要更精準的荷爾蒙治療聯合策略 。 荷爾蒙受治療雖為荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌的基石，但單藥治療容易因訓號傳遞通路改道而引發疾病的進展，促使科學界聚焦於細胞週期調控核心。 在分子腫瘤學的進展中，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性因高表達雌激素受體（ER）或黃體素受體（PR），其生長高度依賴荷爾蒙的信號驅動 。雖然荷爾蒙受治療單藥（如:芳香環酶抑制劑或 Fulvestrant）能夠有效阻斷荷爾蒙信號 ，但腫瘤細胞猶如球場上善於應變的對手，常透過上游通路的動態演化逃避攔截，導致原發性或續發性的抗藥 。為了徹底鎖死癌細胞的進攻路線，將目光移向細胞週期 G1 至 S 期轉換的關鍵樞紐-Cyclin D 與 CDK4/6 複合物，已成為當代臨床療效突破的關鍵 。 解決方案 一、 機制核心：CDK4/6 抑制劑的「球場防守戰術」 CDK4/6 抑制劑如同籃球賽中的「防守包夾」，能精準地鎖死推進細胞週期的「核心中鋒」，實現 G1 期的阻滯。 如果將荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的乳癌細胞的增殖比喻為一場快速推進的籃球快攻，那麼 Cyclin D 與 CDK4/6 複合物就是對方陣中的「明星中鋒」，負責接應上游雌激素受體（ER）傳來的助攻，並透過磷酸化視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）來撕裂我方防線，釋放 E2F 轉錄因子，讓癌細胞順利運球進入 S 期的禁區進行 DNA 複製 。此時，CDK4/6 抑制劑（如 :Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib 及新一代的 Dalpiciclib）的加入，就像是教練下

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌患者在第一線 CDK4/6i抑制劑搭配荷爾蒙治療失敗後，腫瘤常藉由多克隆演化產生基因突變，導致傳統二線維持原療法的戰術面臨瓶頸。   在臨床治療中，我們熟知針對荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌患者，第一線標準治療為荷爾蒙治療聯合細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑（CDK4/6 inhibitor, 簡稱CDK4/6i）。這套的先發陣容療效卓越，但隨著時間推移，幾乎所有患者都會面臨疾病惡化。 過去我們常陷入「要不要繼續留用同一個明星球員」的盲區。隨機對照第二期 PACE 臨床試驗便探討了這項課題：當患者在第一線芳香環酶抑制劑（AI）或 Tamoxifen 攜手 CDK4/6i（多為 Palbociclib，佔 90.9%）治療進展後，將其隨機分配至 Fulvestrant 單藥組、Fulvestrant + Palbociclib 聯合組，或三種藥物療法組。 然而，PACE 試驗的主要終點分析帶給臨床醫師一個震撼彈：在 Palbociclib 失敗後，二線繼續「留用」Palbociclib 並更換荷爾蒙治療的骨幹-Fulvestrant，其無疾病惡化存活期（PFS）並未獲得顯著的改善。 這就像在足球場上，當對手已經完全摸透了某位進攻中鋒（Palbociclib）的套路、布下鐵桶陣（出現抗藥性）之後，教練即便更換了中場的傳球手（Fulvestrant），依然無法撕裂對方的防線。   究其原因，正是因為腫瘤細胞在長期藥物壓力下，悄悄改變了其液體切片中的循環腫瘤 DNA（ctDNA）突變圖譜（Mutational Landscape）與生物學動力學（Dynamics）。如果我們無法掌握敵人防線的實時變化，掌控Genomic Biomarkers，便難以在第二線精準調兵遣將。   解決方案 藉由 Guardant360 進行次世代定序，發現 ESR1、TP53、PIK3CA 及 RB1 突變，這些都是驅動 CDK4/6i抑制劑發生抗藥的主力，可作為臨床評估 PFS 與更換標靶戰術的精準生物標記。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 即便第一線使用 CDK4/6 抑制劑合併荷爾療法，腫瘤仍會在選擇性治療壓力下演化出耐藥基因，而 ctDNA 則是監測這場球賽最即時的「即時攻守數據表」。   在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期或轉移性乳癌）臨床治療中，我們身為腫瘤科醫師，手中最核心的先發陣容無疑是 CDK4/6抑制劑（簡稱CDK4/6i）聯合荷爾蒙治療）。這套組合拳在大型臨床試驗中屢屢奪冠，但正如我們在診間所見，部分患者會出現原發性或獲得性抗藥（intrinsic or acquired resistance）。 最新發表在 JCO Precision Oncology 的真實世界研究 POLARIS Study，針對 344 位接受 Palbociclib 治療的患者進行了深入的循環腫瘤 DNA（ctDNA）液態切片追蹤。這項研究就像是為我們提供了一份高解析度的「球隊攻守數據表」，揭示了腫瘤細胞在選擇性治療壓力下，如何透過基因突變與放大來突破我們的防線。   先發主力的「失分危機」與腫瘤的「戰術變陣」 baseline（基線）存在 ESR1、PIK3CA 突變或 CCND1、FGFR1 放大，會顯著縮短患者的真實世界無疾病惡化存活期（簡稱rwPFS）。 在 POLARIS 的數據中，中位追蹤了 35.4 個月後，第一線 Palbociclib 聯合芳香化酶抑制劑（AI）或 Fulvestrant 的rwPFS表現優異。然而，生物標記（biomarker）分析顯示，高達 85% 的患者在 baseline（基線）就已經帶有 ctDNA 基因的變異。   把這場抗癌治療比喻為一場籃球賽，Palbociclib 就像是我們派出的明星大鎖（防守專家），他的任務是死死盯防 CDK4/6 這位對手的進攻發動機，限制它去活化 Retinoblastoma protein（RB1致癌基因），進而把細胞週期阻斷在 G1 期（G1-phase arrest）。然而，對手的教練團（腫瘤基因組）並非省油的燈，它們在基線就埋下了內線暗樁： ESR1 突變 (占比15.5%)：雌激素受體發生配體非依賴性活化（ligand-independent activation）。這就像對手的後衛不需要接球（不需要雌激素刺激），就能在三分線外憑空無限出手。 PIK3CA 突變

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 CDK4/6 抑制劑（簡稱CDK4/6i）合併荷爾蒙療法已成為荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期與轉移性乳癌的標準治療方案，但隨之而來的皮膚副作用常在臨床上遭到低估，進而影響病患的用藥依從性。   在當前乳癌精準治療的戰術板上，細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑，如: Palbociclib、Ribociclib 與 Abemaciclib，無疑是陣中不可或缺的明星控球後衛。它們透過精準阻斷 Cyclin D1-CDK4/6 的複合物，強力遏制細胞週期從 G1 期推進至 S 期，成功為許多副作用的晚期乳癌患者延長了無疾病惡化存活期（簡稱PFS）。   然而，當我們在賽場上全力進攻腫瘤的同時，卻常在「皮膚屏障」這條防線上暴露出防守漏洞。根據歐洲皮膚病與性病學會（EADV）針對 CDK4/6i 皮膚副作用的國際多中心回溯性研究指出，雖然這類藥物在重要試驗中（如:PALOMA、MONALEESA、MONARCH）中主要以骨髓抑制或胃腸道副作用著稱，但臨床實務上，病患發生皮膚副作用的比例遠比過往文獻紀錄來得更具存在感。這群乳癌病患在接受長期抗癌治療的漫長賽程中，往往必須同時面對各種耗損防守耐用度的皮膚症狀。   解決方案 臨床醫師應深入理解 CDK4/6i 所引發的特異性皮膚病理機制，並將其比喻為體育賽事中的「戰術犯規」與「隊友誤傷」，藉此採取分級精準投藥策略。 免疫微環境的「戰術犯規」：皮膚副作用的潛在機制 搔癢症（Pruritus）與濕疹樣病變（Eczematous lesions）：這兩者是臨床上最常見的防守失誤。搔癢症通常在用藥後中位數 3 個月內便早早「開賽發動」，而濕疹樣病變則多在中位數 6 至 9 個月時出現，病理上常呈現多發性紅斑性鱗屑丘疹。   這就像是球隊在中場實施高壓逼搶。CDK4/6i 除了抑制細胞分裂，還具有強烈的免疫調節效應（Immunomodulatory effect）-它會促進腫瘤細胞表現主要組織相容性複合體第一型（MHC class I），同時活化效應 T 細胞（Effector T cells）、並減少調節型 T 細胞（Treg）。這本是活化抗腫瘤免疫的妙計，但這群被全面武裝的 T 細胞在球場上動作過大，不小心就會對角質形成細胞進行了「戰術犯規」，進而引發局部防線的發炎騷動（

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 當主戰投手遇上抗藥性僵局 雖然 CDK4/6 抑制劑（CDK4/6i）合併荷爾蒙治療已是荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌的一線標準治療，但高達 50% 的患者會在兩年內面臨抗藥性與疾病惡化的困境。當我們的一線王牌荷爾蒙治療配合 CDK4/6抑制劑面臨失效時，腫瘤細胞的細胞週期控制往往會發生質變。   這就像我們在世界棒球經典賽中，一線先發投手（第一代荷爾蒙治療）的球路已經被對手（癌細胞）完全看穿、頻頻敲出安打。這時，究竟是該讓投手繼續投（Re-treatment）?還是只更換捕手的配球策略/改變荷爾蒙治療，還是該直接從牛棚調出具備不同球路的救援投手，改變另一種CDK4/6抑制劑？臨床上缺乏高證據等級的共識，醫學界對此爭論不休。   考驗教練團的「二次挑戰」神調度 最新發表在2026年 Breast Cancer Research 期刊的大型綜合性分析顯示，CDK4/6i抑制劑疾病進展後進行二次挑戰（Re-challenge），相比單用荷爾蒙治療，能夠顯著降低 29% 的疾病進展或死亡風險（HR為 0.71）。