血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
Vepdegestrant (ARV-471，商品名：Veppanu) 是由 Arvinas 與輝瑞 (Pfizer) 共同開發的全球首款獲批上市的口服 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）雌激素受體的降解劑。美國FDA 於2026年5月1日核准vepdegestrant用於荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性且具備ESR1 基因突變型的晚期或轉移性乳癌治療。
蛋白降解靶向嵌合體（proteolysis targeting chimera，簡稱PROTAC）是一種革命性的標靶蛋白質降解技術，是一種利用小分子化合物來調節蛋白水平的靶向蛋白質降解技術，利用小分子雙功能化合物，將致病目標蛋白予以標記，並送入細胞內的泛素-蛋白酶體系統（UPS）進行降解與清除。相較於傳統抑制劑，PROTAC具備催化降解能力、能克服抗藥性，並鎖定難以用藥（Undruggable）的靶點，被廣泛應用於癌症和難治性疾病的治療。。
PROTAC由三個部分組成：目標蛋白配體（Target Ligand）、E3 泛素連接酶配體（E3 Ligase Ligand）以及連接子（Linker）。PROTAC 連接了致病蛋白與 E3 連接酶形成「三元複合物」，驅使 E3 酶對目標蛋白進行泛素化標記，隨後被蛋白酶體識別並降解。PROTAC 在降解蛋白後會釋放，可重複使用，具備「催化」特性，而非「佔用性」：因此通常在低濃度下即可發揮作用。
Vepdegestrant 是一種蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）機制的藥物，能將雌激素受體拉近 E3 連接酶，通過蛋白酶體將雌激素受體徹底地降解。研究顯示其單藥及與 CDK4/6、PI3K/mTOR 抑制劑聯用在臨床前模型中均展現極高療效。該藥適用於那些經過美國 FDA 認可的檢測方法確診為雌激素受體陽性、人類表皮生長因子受體 2（HER2）陰性、且具備有 ESR1 基因發生突變的晚期或轉移性乳癌患者。此外，患者必須在至少接受了一線荷爾蒙治療後，病情仍出現惡化。FDA 還批准了 Guardant360 CDx 作為輔助診斷工具，用於識別具有 ESR1 突變的乳癌患者，以便對其使用 vepdegestrant 進行治療。
VERITAC-2 研究（NCT05654623）是一項隨機、開放性、活性對照、多中心試驗。該研究共入組了 624 名患有荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性、晚期或轉移性乳癌的成人患者，其中 270 名患者的腫瘤存在 ESR1 突變。患者需在經過一至兩線的荷爾蒙治療後病情仍無緩解，其中至少一線治療包含 CDK4/6 抑制劑。患者被以 1:1 的比例隨機分配到兩組：一組每天口服vepdegestrant；另一組在治療的第一週和第十五週肌肉注射fulvestrant ，之後則每月注射一次。隨機分組時會根據 ESR1 突變狀況和是否有內臟轉移來進行分層。ESR1 突變狀況是通過檢測血液中的循環腫瘤脫氧核糖核酸（ctDNA）來確定的，檢測可在中央實驗室或當地醫院進行。
主要的療效評價指標為無進展生存期（PFS），該數據由盲法獨立中央評審組（BICR）對那些腫瘤具有 ESR1 突變的患者以及整體患者群進行了評估。其他療效評價指標還包括總生存期（OS）和客觀反應率，這些數據也由 BICR 進行了評估。在那些腫瘤具有 ESR1 突變的患者中，與肌肉注射fulvestrant組相比，vepdegestrant組在無進展生存期方面具有統計學上的顯著優勢。vepdegestrant組的中位無進展生存期為 5 個月，而肌肉注射fulvestrant 組則為 2.1 個月，風險比為 0.57。兩組的客觀反應率分別為 19%和 4%。在進行無進展生存期分析時，該患者群中的死亡比例尚不高，為 16%。
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