免疫細胞治療

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   隨著生活水平的提高和飲食型態的改變，肥胖日益成為一種普遍趨勢。肥胖和糖尿病同屬於代謝性疾病。雖然兩者之間的相互作用機制尚不很明確，但肥胖和糖尿病患者均具備有胰島素抗性、輕微發炎反應和腸道菌群改變的特徵。   近期研究發現，早期使用抗生素是會增加人類肥胖的風險，而抗生素的普遍使用更可能是肥胖患者激增的原因之一。對於BMI≥28或BMI≥25且有其他肥胖相關疾病的患者，減胃手術是治療策略之，但是於減胃手術之後，腸道菌群發生了改變，腸道中厚壁菌門的數量會顯著減少，而γ-變形菌門的和腸道菌群比例增加。   2013年的一項研究表明，與偽手術或偽手術合併熱量攝取的限制相比，減胃手術之後，γ-變形菌（Gammaproteobacteria）和AKK菌的相對豐度會有持續地增加。   而中醫認為肥胖的病因病機主要是基於痰、瘀、水、濕四大範疇，氣虛則痰濕內停。所以健脾去濕、活血、理氣化痰是中醫治療肥胖的常用策略。一項研究表明，靈芝可以降低高脂肪飲食小鼠的體重、胰島素抗性和發炎反應。在為期8週的實驗中，分別給予普通飼料和高脂肪飲食的小鼠餵食2%、4%或8%的靈芝菌絲體。結果表明，靈芝菌絲體透過抑制脂肪基因的表現和降低血清遊離脂肪酸，來減少餵食高脂肪飲食後小鼠的體重增加和脂肪堆積。本研究還表明，在靈芝菌絲體治療後，餵養高脂肪飲食小鼠的脂肪和肝臟組織中的TNF-α、IL-6和IL-1β水平，會以劑量依賴性的方式而降低。但若餵食高脂肪飲食搭配麻黃為治療供體餵養的小鼠，A. muciniphila在小鼠體內的數量會有所增加。  

中藥、Akkermansia muciniphila(阿克曼菌/簡稱:AKK菌)與第 2 型糖尿病的關係 血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   中醫藥在「消渴」治療方面已有 2000 多年的悠久歷史。最近的研究表明，中藥可以透過改變腸道微生物來改善糖尿病。口服Metformin後除了會引起腸道菌群數量的改變外，其代謝物對宿主代謝也有較大的影響，其機轉可能與改善短鏈脂肪酸和膽汁酸代謝紊亂、腸道黏膜免疫系統紊亂、脂多醣易位引起的低度發炎等因素有關聯。Metformin治療可以顯著增加乳酸桿菌和嗜黏液桿菌的數量。以高脂飲食餵食小鼠的迴腸和結腸中ZO-1含量降低，而ZO-1在維持腸上皮細胞功能完整性方面發揮了重要的作用，Metformin治療可以顯著逆轉這種降低的現象。Metformin可能透過調節腸道菌群的組成來減少LPS的吸收，進而增強腸道屏障功能，保護腸道完整性。   臨床上，黃連解毒湯是中醫經典方劑，一項研究顯示，黃連解毒湯治療第二型糖尿病大鼠，可以顯著矯正脂質代謝的紊亂，減輕全身性發炎，提升抗氧化能力；至於腸道菌群方面，黃連解毒湯可以使條件致病菌（如棒狀桿菌科、葡萄球菌科和氣球菌科）的數量顯著增加，而產短鏈脂肪酸菌（如阿德克雷茨菌和卟啉單胞菌科）數量會增加。除了產短鏈脂肪酸菌數量增加外，A. muciniphila 數量也會顯著增加。作為一種粘液降解菌，A. muciniphila 能夠抑制發炎反應，維持腸道屏障的完整性，有協助治療糖尿病的潛力。在其他幾項關於中藥湯劑治療第 2 型糖尿病的實驗研究中，發現A. muciniphila 數量會有所增加。所以調節腸道菌群，尤其是 A. muciniphila 的數量可能是中藥湯劑治療第 2 型糖尿病的機制之一。     與單用Metformin相比，添加魚腥草萃取物更有利於改善糖代謝、減輕發炎反應，並增強胰島素敏感性。腸道菌叢方面，Metformin+魚腥草萃取物治療顯著增加了普氏菌、羅斯氏菌和嗜粘菌的數量，並與糖尿病的發生呈負相關。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   人體腸道內有數以兆計的微生物，這些微生物及其代謝物與人體健康密切相關。正常的腸道菌群對免疫系統和下視丘-腦下垂體-腎上腺軸的發育至關重要。數以兆計的腸道菌叢與宿主共存，它們可以分解腸道中的食物，合成維他命和胺基酸，為宿主提供必需要的營養物質。同時，腸道菌群還能防止腸道上皮損傷，維持腸道屏障的完整性，並阻止病原體侵入黏膜組織。另一方面，腸道菌群分解的代謝物也能在宿主體內發揮重要的作用。   隨著腸道菌基因檢測技術的不斷進發展，我們對腸道菌叢的認識也逐漸加深，特別是在有常規進行腸道菌基因檢測的醫療單位。身體的腸道菌群在免疫調節、抗發炎和能量代謝中發揮著重要作用。身體的主要腸道菌群包括:厚壁菌門Firmicutes,.、擬桿菌門Bacteroidetes、放線菌門Actinobacteria和疣微菌門Verrucomicrobia。   良好的腸道菌群的平衡有利於新陳代謝和免疫功能上的正常維持。   Akkermansia muciniphila (阿克曼菌/簡稱:AKK菌)是一種革蘭氏陰性菌，為橢圓形厭氧菌，存在於腸道上皮細胞窩和黏液層。腸道黏液蛋白是AKK菌(A. muciniphila)生長所需要的唯一碳源和氮源。   最近的研究發現，在多種疾病中，AKK菌的豐富度會降低。AKK菌與發炎性腸道疾病、肌萎縮側索硬化症、自閉症 、癲癇和高血壓等疾病呈現負相關。例如:潰瘍性腸炎患者之AKK菌的數量會顯著減少，在克隆氏症患者中也發現了類似的結果。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   副益生菌(Para -biotic)這一詞，在醫學和生物學領域，通常指的是「共生體」或「共生現象」，指兩個或多個生物體可以共同生活，並互相受益的關係。 更具體地說，這個詞可以指的是： 共生體(Symbiosis): 兩個不同的生物體生活在一起，並可能產生互惠、共棲或寄生關係的現象。 共生體(Symbiont): 在共生關係中，參與其中的每個生物體。 共生作用(Symbiogenesis): 由共生體組成的生物體的演化過程。     在具體應用中，例如:健康食品或保健品中，”Parabiotic Plus”可能指的是一種含有益生菌或益生元，目的在支持腸道健康和免疫系統的產品。 這個產品可能包含多種的植物成分，如:艾草、橄欖葉提取物、百里香、黑胡桃和有機印楝等，用以支持健康的腸道微生物群。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   關於「精神益生菌」（psychobiotics）的概念，相對上是比較新，指的是一類新型益生菌，可以作為神經活性化合物的載體。而精神益生菌是一種活的生物體，攝取適量後，會對精神疾病患者產生健康益處。   精神益生菌能夠產生並遞送具有神經活性的化合物，例如: γ-氨基丁酸(也就是GABA）和血清素，從而調節下視丘-垂體-腎上腺軸和迷走神經的活動，從而改善精神疾病。   有學者發現，使用作用於腸腦軸的益生菌菌株，例如:Lactobacillus helveticus R0052 和長雙歧桿菌 R0175，進行 4 週的治療，可以緩解情緒、欣快感的缺乏和睡眠障礙等精神病症狀，且這些效果可以持續長達 8 週。   其他益生菌種（例如:鼠李糖乳酸桿菌 JB-1 和植物乳酸桿菌 PS128）表現出抗焦慮和抗憂鬱的作用，這些精神作用與其調節血清素、多巴胺及其代謝物水平有關。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   抗生素的濫用導致了不同機制的細菌抗藥性的產生，由於其對動物和公共衛生的嚴重影響，這種情況在世界各地都引起了極大的關注。為了控制這個問題，歐洲食品安全局 (EFSA) 以及歐洲各國的衛生當局已經嚴格限制抗生素在家禽飼料中的使用。   儘管有這些規定，但目前生產的所有抗生素中至少有 60% 以上用於畜牧業，這些問題不僅從臨床角度，也從基礎研究角度，都強烈地鼓勵抗生素替代品的開發。在這方面，全球幾乎所有研究機構都將抗生素抗藥性列為優先研究的主題，而益生菌因為其對致病菌的抑制能力，以及又可以作為牲畜生長的促進劑，因而被視為一種合適的替代策略。   益生菌的預防和治療特性是可以透過多種的方式去發揮，例如:調節先天性和後天免疫、直接作用於病原體、或產生具有抗生素特性的細菌素化合物，這些機制取決於細菌的代謝、細胞表面分子、釋放抗菌化合物的能力，以及細菌的遺傳機制。   乳酸桿菌、腸球菌、雙歧桿菌、小球菌、鏈球菌和明串珠菌等，都是胃腸道的正常菌種，這些菌種可以被添加到功能性發酵食品中，以促進其輸送至腸道。在動物中，這些菌種也可以以凍乾粉或水溶液的形式而被製成膠囊。   舉例: PoultryStar 是一種市售合生元產品，對減少腸炎沙門氏菌和空腸彎曲菌的感染非常有效 。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   益生菌可能是降低癌症風險和發生率的飲食成分，有證據顯示益生菌能夠調節胃癌細胞、腸癌細胞以及骨髓系白血病細胞的增殖和凋亡。一些研究人發現益生菌在體外對腸癌細胞（例如 HGC-27、Caco-2、DLD-1、HT-29）具有顯著的抗增殖和/或誘導凋亡作用。   益生菌與癌症的關係之體內研究主要在動物模型上進行。多發酵芽孢桿菌、嬰兒雙歧桿菌、雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、乾酪乳桿菌、乳酸乳桿菌、植物乳桿菌、鼠李糖乳酸桿菌和唾液乳酸桿菌的治療，可以顯著抑制注射致癌物1,2-二甲基肼所所誘發的腸癌。   部分研究也支持使用益生菌產品，作為預防癌症和/或作為抗癌化療的輔助治療。雖然益生菌的抗致癌作用取決於菌株，但毫無疑問，多種益生菌的菌株在預防、治療和延緩多種癌症（例如肝癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、直腸癌和膀胱癌）進展的方面發揮著關鍵的作用。   其對抗致癌作用背後的機制包括：改變腸道菌群的組成及其代謝活性，產生具有抗致癌特性的化合物（例如”共軛亞油酸和短鏈脂肪酸），誘導癌細胞凋亡並且抑制其增殖，影響致突變和致癌因素，降解腸腔內致癌的化合物，調節免疫功能，以及改善腸道屏障 。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   糖尿病是一種日益嚴重的流行病，亟需要在分子層面上製定更優質的治療策略。   第二型糖尿病是最常見的糖尿病類型，其特徵是血糖濃度升高，進而導致全身性的併發症，尤其是在血管和神經層面；然而此疾病目前認為一部份是與嚴重的腸道菌叢失調有關。並且有研究表明，某些革蘭氏陰性菌的過度生長所引起的發炎，會增加罹患糖尿病的風險。事實上，革蘭氏陰性菌產生的脂多醣要是過量，可能會導致腸道屏障的滲漏，亦即腸漏症，並導致慢性的全身性發炎。   此外，腸道菌叢可以調節L細胞產生腸內分泌鉎肽，例如:GLP-1，對葡萄糖的代謝發揮重要作用， GLP-1的分泌與胃排空時間和食物攝取量的減少以及胰島素分泌的增加有關，。其實，GLP-1 是「升糖素樣肽-1」，一種腸道荷爾蒙，主要作用是促進胰島素的分泌、抑制升糖素、延緩胃排空並增加飽足感。 GLP-1 受體促效劑（如:瘦瘦筆）目前減重針作用的機轉，是模擬此類荷爾蒙，用於治療第二型糖尿病和減重。 這類藥物可以透過減少食慾和食量來達到體重減輕，並可能改善心血管健康。   所有這些背景都支持適當地使用益生菌可以恢復腸道菌叢的正常狀態。因此，臨床上可以使用益生菌（主要為乳酸桿菌和雙歧桿菌）可以改善血糖的參數。    

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師     肥胖是一種由於不健康飲食行為引起的代謝紊亂，會影響能量的攝取、消耗和儲存的控制，這種疾病在世界各地（包括已開發國家和發展中國家）目前已經是廣泛存在。   有充分的證據支持，肥胖相關疾病的腸道菌群之組成與其體重和身體質量指數(即BMI)的差異有關。厚壁菌門和擬桿菌門（腸道菌群中兩個主要的細菌門）的比例，已被認為是肥胖的重要標誌，而肥胖個體的厚壁菌門(Firmicutes)比例通常會比較高，擬桿菌門(Bacteroidetes）的比例會比較低。   食用含有嗜酸乳桿菌、乾酪乳桿菌、乳酸芽孢桿菌和嗜熱鏈球菌等益生菌菌株的優酪乳，並輔助低熱量飲食，可以增強肥胖人群的Toll樣受體2和FOXP3基因的表達，從而啟動發炎反應和抗原特異性的適應性免疫，從而有助於體重的控制。   羅伊氏乳桿菌(L. reuteri)菌株能夠藉由改變白色脂肪組織中胰島素和脂質代謝基因的表達，來改善促發炎激素和肥胖指標。   在發酵豆奶的飲料中，加入屎腸球菌(Enterococcus faecium)和長雙歧桿菌(B. longum)，能夠減少脂肪細胞的數量，並提高IL-10和IL-6的水平。反過來，將乾酪乳桿菌(L. casei)添加到發酵乳中，可以降低的體重，並增加小腸中IgA陽性細胞和巨噬細胞的數量。同樣地，當飲食造成的肥胖者，在飲食中添加益生菌長雙歧桿菌B(. longum)菌株時，其脂肪含量和脂肪細胞的體積均會有所減少，脂蛋白脂肪酶的表達會有所降低，瘦素水平會有所調節，受體激活的adiponectin和PPAR-r的表達也會有所增加。