免疫細胞治療 - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

大腸直腸癌患者接受化療與免疫細胞之聯合治療療效的統合分析

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血液腫瘤科陳駿逸醫師大腸直腸癌是全球第三大最常被診斷出來的癌症。然而，25%患者屬於轉移性疾病，而患者的五年存活率僅為 10%。近年來，人們對癌症免疫療法有了突破性的進展，它具有控制轉移性疾病、延長疾病復發時間的潛力。用於前列腺癌的Sipuleucel-T（Provenge、Dendreon），是首個自體治療性的疫苗，於 2010 年春季被美國FDA核准用於治療患有無症狀或症狀輕微的去勢抵抗性轉移性前列腺癌的男性。而針對大腸直腸癌患者的II 型癌胚抗原負載的樹突細胞(DC)疫苗試驗正在進行中（www.clinicaltrial.gov id：NCT 01219348）。樹突細胞是一種有效地抗原呈現的獨特之免疫細胞子集，於 1973 年首次描述了它們。史坦曼也因為發現樹突狀細胞及其在適應性免疫中的作用，而獲得 2011 年諾貝爾生理學或醫學獎。細胞激素誘導殺手（CIK）細胞是非主要組織相容性複合體所限制的 CD3+CD56+ T 細胞， Schmidt Wolf 等人首先將它們描述為具有顯著的增殖能力，並且比淋巴激素激活的殺手(LAK)細胞，在抗癌細胞溶解活性方面具有更好的優勢。免疫細胞療法用於治療癌症，研究者對於醫學大數據中的MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、EMBASE、萬方資料庫、中國科技期刊資料庫和中國期刊網等來源的已發表論文進行了系統性回顧。已發布的數據由兩位作者使用預先定義的資料庫模板獨立提取。也評估了單篇論文的數據品質。比較單獨化療、與化療合併CIK/樹突狀細胞(DC) 合併治療（簡稱為DC-CIK療法）、之免疫治療的效果。使用隨機或固定效應模型的資料進行總結分析。

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細胞激素誘導殺手細胞（CIK）療法在大腸直腸癌患者中的應用

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血液腫瘤科陳駿逸醫師來自2023年醫學期刊J Immunother Cancer上的一篇薈萃分析之研究報告，該篇研究之數據庫是來自共70 項的臨床研究，共有 6743 名患者的數據。指出細胞激素誘導殺手細胞（CIK）療法搭配標準大腸癌之治療，在大腸直腸癌患者的成績，會相較於只使用標準大腸癌之治療，有明顯的存活率的提升（HR=0.59）、疾病控制率的提升（HR=0.55）和治療有效反應的增加，顯示出CIK細胞療法搭配標準大腸癌之治療，呈現出一定程度的協同加強之效應，但有趣的是，並不會因此增加標準大腸癌之治療毒性，甚至可以減少化療與免疫治療的副作用。如果依照臨床試驗的規劃（隨機與非隨機研究設計）、大腸直腸癌疾病分期（第1~3期與4期）、CIK療法與CIK/樹突狀細胞(DC) 合併治療（簡稱為DC-CIK療法）、細胞治療給予的時機（同時搭配標準大腸癌之治療、或於標準大腸癌治療之前或後的搭配使用），分析結果發現，在任何亞組的分析中，CIK 細胞治療會對接受標準大腸癌之治療病人，帶來臨床上堪稱穩健的的幫助。此外，與單獨使用 CIK 治療相比，CIK合併樹突狀細胞之DC-CIK療法，並不會比單獨CIK治療，帶給病患有更多的幫助，筆者推測可能是因為單獨CIK治療，其實是還搭配了標準大腸癌之治療。所以本項薈萃研究之分析的結論為:與標準大腸癌治療相比，於此之上再搭配CIK 細胞療法的患者，會有有更好的治療成績，且部會讓所接受的標準大腸癌治療之毒性增加，CIK 細胞治療可以說是值得大腸癌患者選擇的輔助治療。

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薈萃性分析探討自體細胞激素誘導殺手細胞（CIK）合併化療治療非小細胞肺癌的療效和安全性

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血液腫瘤科陳駿逸醫師發表於2014年之醫學期刊Clinical Therapeutics之一份案例報告。關於使用超低劑量Decitabine搭配自體細胞激素誘導殺手細胞，治療骨髓增生異常症候群(MDS)轉化為急性骨髓性白血病(AML)的老年患者。急性骨髓性白血病(AML)的患者的治療選擇上是很有限的，因為他們對標準劑量化療的耐受性比較差。本案例報告介紹了學者採用超低劑量Decitabine（達珂/Dacogen）搭配自體細胞激素誘導殺手細胞（CIK）之細胞療法，治療2例骨髓增生異常症候群(MDS)轉化為急性骨髓性白血病(AML)患者的治療經驗。治療方法為：第 1 至 5 天給予超低劑量Decitabine (10 mg)，於第 14 天才給予 CIK 細胞，每次輸注 2 0- 80億個CIK細胞。最後，此治療方案使兩個病例的血液學功能均明顯地恢復，且存活率均優於預期。超低劑量Decitabine聯合CIK治療對於骨髓增生異常症候群(MDS)轉化為急性骨髓性白血病(AML)的老年患者，是安全有效的。 2013年有人提出Decitabine搭配CIK療法，治療老年急性骨髓性白血病的兩例療效觀察。分析兩例使用去甲基化藥物Decitabine搭配CIK療法治療老年急性骨髓性白血病患者的有效性和安全性。該兩例患者先前均有骨髓增生異常症候群的病史，其中一例依FAB分型為M4型，一例為M6型。觀察患者接受不同治療方案（分為單獨Decitabine治療；單獨CIK治療；Decitabine+CIK治療）後淋巴細胞亞群、血液學反應、輸血頻率、白血病基因表現、臨床療效(有否獲得CR或PR)、生活品質及存活時間的變化。

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超低劑量Decitabine（達珂/Dacogen）搭配自體細胞激素誘導殺手細胞（CIK）治療骨髓增生異常症候群(MDS)轉化為急性骨髓性白血病(AML)的老年患者

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低劑量decitabine所啟動之化學免疫療法有望治療抗藥性之復發或難治性消化道癌症

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血液腫瘤科陳駿逸醫師對於抗藥性之復發或難治性消化道癌症，改善其治療結果有其迫切需求性，低劑量decitabine的有效策略，為更寬廣之癌症治療空間提供了良好的理由。低劑量decitabine對化療和免疫療法，有潛在的再激活化療和免疫療法之療效的特性，在臨床前和先前的初期臨床試驗中均已得到證實，評估低劑量decitabine所啟動之化學免疫療法，對於有抗藥性之復發/難治性的食道癌、胃癌或大腸癌患者，後續治療的療效。共有45 名患者接受了5 天的低劑量decitabine治療，隨後重新給予先前已經出現抗藥性的化療方案（即低劑量decitabine所啟動之化學免疫療法，簡稱D-C 組）；或是接受上述5 天的低劑量decitabine治療，隨後重新給予先前已經出現抗藥性的化療方案，及接受細胞激素誘導的殺手細胞治療（簡稱D-C + CIK 組）。多種機制參與了抗藥性和腫瘤惡化的必然發展。然而，越來越明顯的是，表觀遺傳學對癌細胞和腫瘤微環境的影響，在產生抗藥性的機制中起著關鍵作用。表觀遺傳策略可以克服化療抗藥性，並讓各種癌症治療敏感性再度恢復到基線狀態。擾動表觀遺傳學的變化，特別是去甲基化劑，可能透過重置表觀遺傳基礎設施和改變腫瘤中的基因表達，使的癌細胞重新對化療敏感。而Decitabine是去甲基化劑，其逆轉腫瘤特異性 DNA 甲基化所需的濃度，遠低於產生最大細胞毒殺性所需的濃度。表觀遺傳學的干擾對抗藥性有明顯的可逆性，從而為使用低劑量decitabine治療，作為當前標準化療抗藥性的解毒劑以及作為大幅延長患者生存期的基礎。根據報告， 45 名接受了5 天的低劑量decitabine治療，隨後重新給予先前已經出現抗藥性化療方案的患者中，有11 名 (占比為24.4%) 報告了 3 至 4 級的不良事件，所有不良事件均可以控制的，且無患者發生治療相關的死亡。客觀的腫瘤緩解率和疾病控制率分別為 24.44% 和 82.22%，其中兩例患者獲得持久性的腫瘤完全緩解。

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細胞激素誘導殺手細胞（CIK）之免疫治療用於早期食道鱗狀細胞癌的長期臨床療效

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血液腫瘤科陳駿逸醫師發表於2022年之醫學期刊”細胞療法”的研究，在闡述細胞激素誘導殺手細胞（CIK）之免疫治療嫆於早期食道鱗狀細胞癌的長期臨床療效。在這項回顧性的臨床研究中，作者調查了基於CIK細胞的免疫療法對食道鱗狀細胞癌患者長期存活的影響。該研究的方法如下：共有87位接受綜合治療的食道鱗狀細胞癌患者納入研究。其中對照組(接受標準治療)43例，接受標準治療合併CIK治療組44例。流式細胞儀分析檢測CIK細胞的表型及抗腫瘤功能。比較兩組的臨床特徵，並採用 Kaplan-Meier 分析確定食道鱗狀細胞癌患者的存活率之估計值。該研究的結果： CIK細胞含有較高比例的主要功能之免疫細胞（CD3+CD56+群）所組成，在體外試驗下發現CIK細胞對食道癌細胞有較強的殺傷能力。重要的是，早期食道鱗狀細胞癌患者中，合併接受CIK治療組的總體存活時間和無惡化存活期，都明顯高於對照組。然而，與對照組相比，這些結果表明接受標準治療，且合併接受CIK治療，有可能延長患者的長期存活時間，並可作為治療食道鱗狀細胞癌患者的新標準方法。

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腫瘤溫熱治療和癌症免疫療法是平行的兩條線?還是會擦出火花的兩條線?

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血液腫瘤科陳駿逸醫師腫瘤溫熱治療具有多重的免疫效應腫瘤溫熱治療對免疫系統的影響是多重的。腫瘤溫熱治療會導致癌細胞之腫瘤的抗原主動和被動釋放出來。在臨床上常用的 41-43°C 溫度之腫瘤溫熱治療下，HSP(熱休克蛋白)和腫瘤特異性的癌症抗原，可以從癌細胞的外泌體中釋放出來。當HSP 向癌細胞外的環境釋放增加，會增加腫瘤抗原的呈現，並因此刺激腫瘤周遭淋巴結的免疫細胞活性，從而促進抗癌免疫週期的啟動。熱刺激後會釋放HSP(熱休克蛋白)，會部分透過上調 MHC-I、MHC-II 和多種共刺激的分子（例如 CD80、CD86、CD40），進而促進抗原呈現細胞對腫瘤抗原的攝取，爾後會遷移至淋巴結，隨後活化T 細胞。此外，腫瘤溫熱治療可以增強 T 細胞所建構的免疫監視系統，還可以上調抗原呈遞細胞（例如樹突狀細胞)）上 Toll 樣受體 4 (TLR4) 的表達，並誘導細胞激素、趨化因子和一氧化氮的釋放，這些將有助於誘導適應性的免疫反應。而參與適應性免疫反應，包括 T 細胞和抗原呈遞細胞，同樣會對熱敏感。腫瘤溫熱治療還可以透過增加c-FLIP（一種主要的抗凋亡調節因子）的消耗，來增加淋巴細胞的持久性，從而增強免疫主力部隊之T 細胞向腫瘤所在處的運輸效率，並誘導位於內皮小靜脈上的細胞間黏附分子1 (ICAM-1) 之表達，這個也會加強 T 細胞運輸至腫瘤組織的運輸效率。此外，腫瘤溫熱治療還可以增加腫瘤的血液灌注，並降低腫瘤內的間質壓力，這可能有助於治療性的共刺激分子或免疫效應細胞浸潤到腫瘤中，以及增加抗癌藥物至腫瘤組織的滲透率。腫瘤溫熱治療還可以透過誘導識別腫瘤細胞表面的 MICA（MHC I 類多肽相關序列 A）之NKG2D的聚合，來增強自然殺手細胞的遷移和溶解活性。最後，腫瘤細胞的凋亡部分是會藉由熱壓力所誘導之效應 T 細胞中的 Fas 配體 (FasL) 和細胞激素的上調所導致。

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腫瘤溫熱治療是癌症細胞療法的優質幫手嗎??

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血液腫瘤科陳駿逸醫師自古以來，體溫的升高就被認為是人體針對病原體入侵的防禦免疫反應，用熱來治療人類癌症的概念可以追溯到希臘時代之希波克拉底的著作。然而，熱作為癌症治療方式在過去幾十年才開始受到西醫界的嚴格評估。人們發現可以用腫瘤溫熱治療來提高標準癌症療法（例如化療和放射治療）的效率，然而，免疫藥物與免疫細胞療法，可以與腫瘤溫熱治療互相結合來治療癌症，這其實是一個特別有趣的概念，因為腫瘤溫熱治療的顯著臨床效果，是對抗癌免疫系統的重新啟動，這點與免疫藥物與免疫細胞療法有雷同之處。癌症擁有可以被免疫系統辨識的獨特之腫瘤抗原。樹突細胞在腫瘤部位攝取腫瘤抗原後，它們就能夠透過進入到腫瘤部位周遭之淋巴結、並對處於其內的淋巴細胞針對欲攻擊之癌症進行相對應之免疫的教育與訓練，進而產生專一性的抗腫瘤免疫反應。在擴增產生後，大量具備有專一性的細胞毒殺性之T淋巴球會被運送到腫瘤部位，進行針對癌細胞的殺傷，即為適應性的免疫力，如下圖所示。圖:透過熱治療可以改善抗腫瘤的適應性的免疫力熱治療會影響多種因素，進而提高對腫瘤抗原的適應性的免疫力，最終產生針對腫瘤抗原的免疫反應。身體出現發燒會導致體溫的生理設定值因此升高，透過體內之特定的溫度感應器增加核心的體溫。熱治療與發燒有根本上的不同，因為熱治療會升高核心的體溫，而不會改變生理的溫度設定點。. 越來越多的研究數據支持腫瘤溫熱治療可以作為癌症免疫治療的輔助好幫手。臨床前和臨床研究結果均發現，搭配輕度的熱治療，亦即加熱溫度之需要在39–45°C範圍內。可以造成某些生理效應（包括癌細胞的死亡），而不會對鄰近的正常組織造成嚴重損傷時，並且可改善抗腫瘤的免疫反應。熱治療的早期研究主要集中在高溫造成的細胞毒殺性作用和直接殺死腫瘤細胞上。儘管透過儀器將癌細胞或組織加熱至> 42°C 的溫度1 小時、或更長的時間，可以造成顯著的癌細胞被殺滅。因此，輕度的熱治療（即在發燒範圍內，39-41°C）和中度熱療（溫度達到41°C），在臨床治療上是比較容易實現，和病患較能夠耐受。熱治療後會導致抗癌免疫反應的改善，其中之分子機制包括熱休克蛋白的產生、以及腫瘤抗原呈現細胞的活化和淋巴細胞運輸效率的提升。溫熱治療會誘導的不同免疫活化機制。

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免疫療法狂潮下腫瘤溫熱治療在癌症治療中的作用

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血液腫瘤科陳駿逸醫師目前，根據價熱的溫度的不同，腫瘤溫熱治療可分為熱消融和輕度的腫瘤溫熱治療。熱消融是將腫瘤內的溫度升高到60°C以上，導致腫瘤中心區域直接壞死。相較之下，腫瘤溫熱治療在相對較低的溫度下進行，通常在 41-45°C 範圍內，以誘導對腫瘤細胞的損傷。此外，溫熱治療與放射治療的聯合治療外，輕度溫熱治療與化療和免疫療法在內的聯合治療方案，有更大的發展空間。腫瘤溫熱治療可以作為放療、化療和免疫治療中的輔助治療，增強放療的有效性，增加化療藥物的攝取，並透過誘導免疫原性細胞的死亡來重新編程腫瘤微環境，從而促進內源性免疫細胞的招募。免疫檢查點抑制劑開創了癌症治療的新時代；然而，免疫檢查點抑制劑的藥物僅僅僅對部分的癌症患者有效。免疫檢查點抑制劑治療的療效與腫瘤微環境有著密切相關。長期以來，發燒被認為可以直接調節免疫反應，而腫瘤溫熱治療引發的人造式的「發燒」，藉由提供熱休克蛋白（HSP）的信號，以及隨後激活免疫系統來調節腫的瘤免疫微環境。腫瘤溫熱治療與免疫檢查點抑制劑治療結合有確切之潛在的協同效應。

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腫瘤溫熱治療可以增強免疫檢查點抑制劑和免疫細胞療法的抗腫瘤作用

血液腫瘤科陳駿逸醫師眾所周知，腫瘤溫熱治療可以增強癌症放射線治療和化療的效果。腫瘤溫熱治療還可以增強標靶治療、免疫細胞治療和免疫檢查點抑制劑的效果。 2005年6月至2023年12月期間，日本大阪的癌症免疫化療中心治療了3,419名晚期或復發癌症患者。其中2,329名患者接受樹突細胞治療，治療有效率達25.4%。有140例患者接受樹突細胞療法和免疫檢查點抑制劑的藥物合併治療，其治療有效率高達56.4%，免疫檢查點抑制劑的藥物治療如果加入腫瘤溫熱治療後，其治療有效率可以從40.0%提高到57.7%。腫瘤溫熱治療之高溫可以促進免疫細胞浸潤於腫瘤組織，進而增強第一型的MHC及PD-L1。先前動物實驗證實腫瘤溫熱治可以療促進免疫細胞浸潤，會增加 p-STAT1 和 IRF1，隨後增加 PD-L1 蛋白的表達。腫瘤溫熱治療透過高溫，導致免疫細胞加強浸潤於腫瘤組織，以及透過p-STAT1 和 IRF1 的路徑，進而增加PD-L1 蛋白的表達，如此便能增加免疫檢查點抑制劑的藥物和免疫細胞療法之抗腫瘤療效。

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