局部腫瘤的溫熱治療 如何誘導抗腫瘤免疫反應的機制?
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 當將局部腫瘤加熱至39-45℃範圍內的溫度，可以阻止癌細胞的增殖並殺死癌細胞，其對癌細胞之影響的程度取決於加熱的溫度和暴露在該溫度下的時間的組合，它們一起被稱之為熱劑量。當癌細胞暴露在高溫時，會發生一些變化。雖然加熱會改變癌細胞膜的特性，導致細胞形態、細胞內鈉和鈣水平以及膜電位的改變。令人驚訝的是，這些現象都與癌細胞的死亡率沒有很好的相關性，因此似乎不是熱誘導細胞毒殺性的直接機制。 除了細胞膜外，癌細胞內的二級結構蛋白質被認為是對熱最敏感的生物分子，蛋白質的變性可能會介導輕度高溫所帶來的許多影響。儘管DNA本身在39-45°C的溫度下並不會損壞，但由於此時合成酶和聚合酶會變性和聚集，DNA的自身合成和聚合尤其對熱更加敏感，這被認為對細胞的健康會有很大的影響。而負責其他重要細胞活動（例如 DNA 修復）的蛋白質功能受損，也可能與此有關。 一般來說，在足夠的熱劑量給予後，癌細胞會透過壞死（細胞迅速失去膜的完整性）或凋亡（觸發程序性的細胞死亡），而每種死亡都有不同的免疫調節活性。 最初，局部溫熱治療的目的只是燒掉癌細胞，將腫瘤清除，類似於手術。由於過去已知熱劑量與細胞毒殺性之間存在著正相關性，因此人們認為加熱溫度越高，抗癌效應會越好。然而，在過去的20年裡，越來越多的證據表明，加熱腫瘤至39-45°C的溫度範圍，可以帶來意想不到的好處，提高抗腫瘤的免疫力，在上述的範圍內，不同溫度下會發生不同的免疫活化機制（如下圖 ）。 局部腫瘤的溫熱治療會誘導的不同免疫活化機制。 加熱癌細胞會增加了 MICA(一種NKG2D 配體)和第一類 MHC 的表面表達，會因此使得癌細胞分別對 NK(自然殺手)細胞和 CD8+ T 細胞的裂解作用，更加敏感。 (B) 加熱過的癌細胞會釋放 HSP(熱休克蛋白)，進而活化 NK 細胞和 APC(抗原呈遞細胞)。 HSP 含有潛在的腫瘤抗原，當APC 吸收了HSP-抗原複合物，會將其內的腫瘤抗原交叉呈現給 CD8+ T 細胞。 (C) 被加熱的癌細胞會釋放出外泌體。外泌體含有潛在的腫瘤抗原，當APC 吸收了腫瘤抗原，並將抗原交叉呈現給 CD8+ T 細胞。 (D) 腫瘤中的免疫細胞，例如 NK 細胞、CD8+ T 細胞和樹突細胞(DC)，也會因為被加熱而並被活化。 (E)加熱後，腫瘤內的血管系統會變得更具滲透性
