腫瘤熱治療 - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

全身性溫熱治療於癌症醫療上的應用及德國赫克爾紅外線全身熱療儀之介紹

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文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科陳駿逸醫師先談談全身性溫熱治療 (WBH) 的歷史許多古文明的傳統醫學都會藉由喝溫開水、泡澡、熱水浴、浸熱沙或是汗蒸，對人的身體進行物理性的加熱，會有有益身體健康或是治療某些疾病的效果。早在十七世紀，英國醫生托馬斯·西德納姆爵士就已經在爭議性的討論中提出了這樣的觀點：“發燒本身就是大自然的工具”，他強調發燒只是一種需要處理的麻煩身體症狀，但實質上卻是機體刺激自我修復過程的一種機制。在醫學界導入消炎藥物和抗生素之前，古時候的醫生會故意引發患者、或是讓其受到感染到當時認為是可能會危及生命、無法治癒的感染性疾病，藉以引起強烈的發燒反應，來治療疾病，而這也是醫師巧妙、甚至苦思要如何利用身體免疫力誘發去治療疾病的斑斑歷史痕跡。其中，朱利葉斯·瓦格納-賈雷格 (Julius Wagner-Jauregg) 更因為注射瘧疾寄生蟲治療麻痺性癡呆，而榮獲 1927 年諾貝爾生理學和醫學獎的桂冠，同時他也報告此舉會改善憂鬱症。而在癌症治療領域中，也有許多醫生著墨、甚至說是沉溺於這個思惟。早在 1866 年，Wilhelm Busch 就注意到癌友出現發燒反應與腫瘤的消退之間有一定的關聯性，而 Friedrich Fehleisen 觀察到了罹患嚴重丹毒的癌症患者，腫瘤反而會因此出現緩解；其中利用發燒治療腫瘤最富盛名的，當屬美國外科醫生”W.B. Coley”。 Coley醫生利用靜脈注射由丹毒鏈球菌和神奇芽孢桿菌所組成的混合物，竟然讓一位肉瘤的病例其腫瘤完全消失， Coley醫生不但報告此案例，且更積極地以此為架構開發出了「科利毒素」，在那個年代科利毒素確實讓部分難治性的惡性腫瘤得到緩解，Coley 醫生也因此被公認為當代「抗癌免疫療法之父」。直到 20 世紀的60 年代，使用致熱藥物（例如 Pyrifer、Pyrexal、Vaccineurin）的「主動發燒療法」以及全身性熱療（用物理的方法讓身體變暖），在當年被廣泛接受為是一種醫學療法。「熱浴」更被全面性地接受為治療感染性和發炎性疾病的方法。 1960 年，Martin Heckel更設計出了全世界有史以來的第一個全身性熱療 (WBH) 設備，該設備則是使用近紅外線加熱，並作為熱水浴的替代品，這台設備更是高禾醫院目前使用之德國赫克爾(Heckel)紅外線全身熱療儀的前身

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乳癌患者局部復發腫瘤溫熱療法給力嗎?

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文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科陳駿逸醫師乳癌局部復發時至今日仍然是部分癌友的痛乳癌的局部復發代表了是一類異質性的疾病，其預後和首選的治療方法存在有顯著的差異。因此，乳癌患者出現局部腫瘤復發疾病的最佳處置是需要多學科評估和整合最佳的治療策略。不幸的是，很少有前瞻性的臨床試驗可以為乳癌的局部復發疾病患者提供最佳治療策略高水平的證據。由於預後因素和患者既往治療的異質性，導致此類的試驗難以設計和執行。此外，隨著原發性疾病診斷和治療處置的改進，乳癌的局部復發變得較以前越來越少見。例如，接受保乳手術、全乳放療和適當全身治療的早期疾病患者發生乳癌的局部復發的風險約為每年 0.5%。這一比率幾乎是過去幾十年前的一半，過去平均乳癌的局部復發率約為每年 1%。導致成乳癌的局部復發改善的結果有多種原因，包括更好的診斷影像和腫瘤定位、改進的病理技術和注重手術切緣，將放射線更優化地定位以達到預期目標，並增加了更有效的全身治療使用。這些治療進展也顯著降低了接受乳房切除術治療的患者的局部復發率。在一項針對接受乳房切除術治療且有 1-3 個陽性淋巴結擴散乳癌患者其局部復發的研究中，未接受乳房切除術後放療的其乳癌的局部復發率為 2.8%，而類似的分期乳癌大約提前 15 年的治療之局部復發率為 9.5%。在這項研究中，患者接受新治療且未接受初始放療的新世代患者，乳癌的局部復發風險的的風險比起過去的世代約減少了65%。是真的局部復發?還是又新長的乳癌? 乳癌的局部復發患者的許多重要預後因素。對於孤立性局部復發的乳癌患者，首先要考慮的問題之一，是確定該疾病是否代表真正的復發還是新的原發，特別是對於那些乳房內復發的患者。以下的因素提示可能為新的原發：生物標誌物譜和/或疾病組織病理學的變化，與原發腫瘤相比，復發在乳房的不同象限，以及基因表達譜的差異。 MD 安德森癌症中心的研究人員評估了 397 名乳房局部復發的乳癌患者，並將大約一半歸類為新的原發灶，另一半則是歸類為真正復發（基於腫瘤位置、組織學亞型和生物標誌物特徵）。與歸類為真正復發的患者相比，新的原發癌患者具有更好的 10 年生存率和較少的發生轉移的機率，但更可能發生對側乳房癌。耶魯大學的一項類似研究比較了 70 名歸類為新原發灶的患者，其中60 名患者被歸類為真正復發。同樣，那些新的原發也是具有更好的 10 年總生存率和遠處無病生

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認識癌症的溫熱治療（hyperthermia）

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腫瘤溫熱治療在抗癌治療的立論基礎

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文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科陳駿逸醫師溫度達到39°C 和 45°C 範圍內的局部區域溫熱治療。對正常組織和腫瘤均具有多效作用。總結如下： (a) 在 41.5-46.5°C 的溫度範圍內加熱，會以可預測的指數方式去殺死細胞；殺滅率會隨溫度升高而增加，這歸因於其癌細胞的胞器之各種結構蛋白的變性和酶的失活。 (b) 溫熱治療會抑制與亞致死和潛在致死損傷相關的 DNA 修復酶，從而增強放療和化療的作用，導致癌細胞出現有絲分裂的災難、誘導其衰老、細胞凋亡和壞死。

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癌症溫熱治療在當今的醫療體系何去何從??

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文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科陳駿逸醫師溫熱治療（hyperthermia）被定義為利用外源性的熱能誘導來應用於治療，這是一個相當古老而非新鮮的概念，可以追溯到古代，當時熱就被用於治療各種疾病，包括腸胃炎，心臟病、甚至是感冒及惡性腫瘤。由於各種研究已經證實了溫熱治療的潛在分子作用機制，因此在過去的幾十年，這種治療策略變得用於癌症的治療變得更加流行。一般而言，溫熱治療在結合化療、免疫、標靶和/或放射線的治療方案中，被用作為輔助的治療，化療或放射線治療這兩種方法，都可以誘導不可逆的癌細胞 DNA 損傷。根據許多體外、體內和臨床研究，溫熱治療已經被證明也可以通過干擾 DNA 修復反應，來增強 DNA 靶向的癌症治療策略，偕同增加化療或放射線的治療的有益效果。溫熱治療的溫度是在 40 到 44°C 之間，它是一種多方面的治療方式。也是一種有效的放射線治療的增敏劑，與許多化學治療劑有良好的相互加乘作用，並且若與放射治療相結合搭配，可以加強放射治療的類似“原位腫瘤疫苗接種”的免疫調節效應。溫熱治療在當今的癌症治療體系何去何從? 簡單地說。溫熱治療是可以與其他抗癌治療方法有相互的作用，在化療、免疫、標靶和/或放射線治療的方案下，與溫熱治療可以互相結合。溫熱治療是一種有效的放射治療增敏劑

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關於癌症溫熱治療癌友該知道的訊息第一章

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什麼是溫熱治療？溫熱治療，Hyperthermia ，是來自希臘語，用來描述過熱的術語。Hyperthermia與由身體產生的發燒不同，Hyperthermia是從外部施予熱量來增加身體熱量。這種溫熱治療妥善介入能夠殺死癌細胞或使它們對放射治療更敏感。溫度對身體運作的特殊影響早已為人所知。例如，過去曾明確針對某些疾病給予會導致發熱的化膿性藥物。其中，梅毒引起發熱的療法而獲得1927 年諾貝爾醫學獎。眾所周知，在感染的情況下，身體會發燒，因為身體的防禦系統在較高的溫度下工作效能會更好。同時，過高的溫度是有危險的，溫度超過攝氏42度，作為身體重要組成的蛋白質部分會蛻變。什麼時候建議癌症溫熱治療？癌症溫熱治療是一種可以與放療或化療結合使用的輔助療法。雖然癌症溫熱治療直接殺死癌細胞是可能的，但臨床上單一使用效果不佳，且處理不當會對健康的身體組織有一定程度的嚴重損害。所以建議癌症溫熱治療要與放療或化療或是免疫治療結合使用與放療結合使用，癌症溫熱治療會讓腫瘤細胞對隨後進行的放射線治療敏感。這樣做的原因是因為癌細胞的快速生長，癌性腫瘤在某些區域經常血液氧氣的供應不足，因為癌症血管不能足夠供應氧氣。在這種情況下，癌症溫熱治療會導致一種熱效力。在隨後的放射線治療中，可以更有效地消除受壓的壓力細胞，改善腫瘤的缺氧。透過這種方式，腫瘤的某些部分，特別是原本缺氧的區域，會開始對放射治療重新敏感，而強化後續放射治療的療效。

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關於癌症溫熱治療癌友該知道的訊息第2章

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文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科陳駿逸醫師什麼是癌症溫熱治療以及有哪些類型的熱療？癌症溫熱治療是一種將人體組織加熱到安全溫度的治療方法。與射頻消融或其他局部破壞腫瘤的方法不同，癌症溫熱治療比較不會損害人體的健康組織。當癌症溫熱治療加熱身體達到39.5-40.5度，在治療過程中有時會高達43度。有幾種類型的癌症溫熱治療，加熱源可以用超音波、射頻或微波照射來表示。還使用磁熱療。透過這種方法可以傳遞熱能到達腫瘤，則可以從外部加熱而影響身體。腹腔內熱化療（HIPEC）是一種區域性治療。先用手術切除腹腔內的惡性腫瘤後，爾後用加熱的化療液體清洗腹部。加熱後的抗癌藥物會破壞手術後殘留的癌細胞，因此該腹腔內熱化療可顯著降低復發風險。高水平全身性的癌症溫熱治療是一種全身熱療，患者的身體被加熱到43-43.7度的溫度。此過程需要特殊的醫師來協助保護健康的身體組織。癌症溫熱治療是如何執行的？高溫會對腫瘤組織產生直接的細胞毒殺性作用，因為它們比身體的健康細胞對加熱這種事更加敏感。這是因為腫瘤經常所處的微環境惡劣，並無沒有獲得足夠的氧氣和營養的供應，因此對癌細胞的任何治療的反應都比較差，造成了抗藥性。癌症溫熱治療可以提高放療和化療的效果，是由於癌症溫熱治療會讓流向腫瘤的血流量增加。灌注可在健康組織中增加2倍，在腫瘤組織中增加10倍。它提高了化療藥物對惡性腫瘤的滲透。癌症溫熱治療會阻止放療後的細胞恢復機制。癌症溫熱治療的高溫影響下，會導致免疫力的刺激，啟動身體自身的防禦系統，更有效地對抗癌症。癌症溫熱治療可以增加高分子量（超過 1000 道爾頓）的藥物滲透到癌細胞中的可能性。可以強化抗體標靶藥物和微脂質體藥物。誰需要癌症溫熱治療？癌症溫熱治療可以用於乳腺癌、皮膚癌、攝護腺癌、直腸癌、咽癌和喉癌。如果腫瘤情況允許可以直接加熱，則可以升高其溫度好破壞腫瘤細胞讓手術前的腫瘤縮小；或是破壞癌細胞的轉移好來預防腫瘤的復發。所以手術後儘早進行癌症溫熱治療，有時在 2-3 週內進行。在無法手術的癌症的情況下，通過減小腫瘤大小後緩解症狀。今天，癌症溫熱治療是另一種治療選擇。它雖不像其他方法那樣廣泛地使用。癌症溫熱治療不能代替手術或放射治療，而只能作為它們的輔助者。局部癌症溫熱

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陳駿逸醫師影音講解: 認識癌症溫熱療法及其與免疫治療的關係

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陳駿逸醫師帶你認識癌症溫熱療法及其與免疫治療的關係以下為影音講解連結:

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癌症溫熱療法如何有助於對抗癌細胞的機制

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對於含氧量低的癌症（即缺氧腫瘤），癌症溫熱療法增加癌症腫瘤之血液流量與氧氣，使放療更有效，化療藥物更容易穿透進入癌細胞癌症溫熱療法增加免疫系統細胞（即巨噬細胞，淋巴細胞，細胞毒性T細胞，樹突狀細胞）殺死癌細胞的能力癌症溫熱療法提升免疫系統能力，讓其更容易“辨認”出腫瘤細胞（增加抗原識別）並做出免疫反應癌症溫熱療法增加對抗癌有益的熱休克蛋白癌症溫熱療法使腫瘤細胞壁更“滲漏”或更虛弱，同時引起癌細胞或腫瘤內的細胞損傷，有助於逆轉化療和放療的抗藥性認識癌症溫熱療法及其與免疫治療的關係

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2022年歐洲腫瘤內科學會研究證實:預防性腹腔熱灌注化療（HIPEC）有助局部晚期大腸直腸癌預防腹膜轉移

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局部晚期大腸直腸癌屬於T4期（指的是腫瘤已經侵犯鄰近臟器器官，例如：腫瘤吃穿腸壁，侵犯到膀胱組織），這群患者手術切除後3年發生腹膜的轉移機率大約為25%，是一個預後比較差的期數。在局部晚期大腸直腸癌屬於T4期的這類患者中，是否可以使用預防性腹腔熱灌注化療（HIPEC）來預防的腹膜的轉移，目前諸多研究結果並不一致，讓使用預防性腹腔熱灌注化療的做法存在爭議。早在2019年，荷蘭學者Charlotte E L Klaver主持的COLOPEC研究，就嘗試在T4期或有腫瘤穿孔的大腸直腸癌患者使用術後輔助的預防性腹腔熱灌注化療治療(化療使用的oxaliplatin歐力普)，該項研究結果顯示此舉並沒有提高於術後18個月時的無腹膜轉移的存活率，基於此研究者，臨床醫師多不建議局部晚期大腸直腸癌屬於T4期的患者，於術後常規輔助性地使用防性腹腔熱灌注化療。但近幾年來，仍有許多學者探索局部晚期大腸直腸癌屬於T4期的患者，於術後常規輔助性地使用預防性腹腔熱灌注化療，是否真的無治療意義。腫瘤領域極負盛名的歐洲腫瘤內科學會於2022年年會上所公布之名為HIPECT的研究，發現在在T4期的大腸直腸癌患者，術後輔助性使用的預防性腹腔熱灌注化療(化療使用的mitomycin，絲裂黴素C)，腫瘤局部控制率會提高，具有顯著的臨床意義。這項在西班牙的17家醫院所進行HIPECT的研究，是一個開放標籤、隨機性的第三期臨床試驗。收錄患者條件為年齡18-75歲，術前診斷為局部晚期原發性大腸直腸癌 (cT4NxM0)。患者按照1:1的比例、隨機分配成只接受手術或手術後加做預防性腹腔熱灌注化療（mitomycin， 30 mg/m2，持續60分鐘），然後兩組皆依需要進行全身性的術後輔助化療。使用網路的系統進行隨機化分配，並按治療中心和性別進行研究的分層。該臨床試驗主要的研究終點是3年的腫瘤局部控制率，腫瘤局部控制率的定義為從治療到腹膜疾病復發或任何原因死亡的時間。該臨床試驗的研究結果: 在2015年11月至2021年1月期間，收錄了了184名患者（隨機分配89名為預防性腹腔熱灌注化療組與對照組95名）。中位追蹤時間為36個月。兩組的人口統計學、腫瘤學特徵、手術治療和最終病理報告是相似的。預防性腹腔熱灌注化療組與對照組的局部控制良好時間分別是35.5與 33.2 個月，預防性腹腔熱灌注化療組與對照組的3

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